低剂量氯胺酮超前镇痛应用于开胸手术的临床研究

王维强

(成都市第三人民医院麻醉科，四川 成都 610031)

超前镇痛就是通过减少伤害性刺激传入中枢， 从而防止或抑制中枢敏化和(或)外周敏化的治疗，也因此达到抑制或消除手术创伤后疼痛和减少镇痛药的用量的目的［1］。目前，动物实验已表明 N-甲基-D-天门冬氨酸(NMDA)受体阻断剂可有效抑制外周和中枢敏化［2］。氯胺酮作为NMDA受体阻断剂，理论上可发挥超前镇痛的作用，但在相关临床研究中，对氯胺酮超前镇痛确切性的评价仍有矛盾［3］。开胸手术创伤大，术后疼痛程度重，慢性疼痛(即:开胸手术后疼痛综合征)发生率高。本研究在开胸手术中应用低剂量氯胺酮，目的是了解单独静脉使用低剂量氯胺酮超前镇痛的确切性、相关不良反应和对术后慢性疼痛的影响。

1 资料与方法

1.1 一般资料 本研究经成都市第三人民医院伦理委员会批准，所有参与患者签署知情同意书。共60例择期开胸手术(包括食道癌根治术和肺叶切除)患者纳入研究，年龄36～64岁，体重44～75 kg。排除标准:既往有胸部手术史、慢性疼痛、癫痫病史、呼吸循环功能异常、不能正确使用术后镇痛泵(PCA泵)、不能完成视觉模拟评分(VAS评分)。按随机、双盲试验的原则分为对照组和氯胺酮组各30例。

术后12个月内，因再次手术、死亡、失访原因剔除19例，最终完成研究共41例，其中对照组21例、氯胺酮组20例。两组患者性别构成比、年龄、体重、身高、手术持续时间和手术类型比较差异无统计学意义(P ＞ 0.05)，见表1。

表1 两组患者一般资料比较

1.2 麻醉和术后镇痛方法 所有患者未用术前药，入手术室后，常规监测BP、HR、心电图(ECG)、血氧饱和度(SpO2)，并记录基础值。行桡动脉、颈内静脉穿刺置管，监测血流动力学。静脉注射咪唑安定0.05 mg/kg+丙泊酚1～2 mg/kg+芬太尼0.2 mg+顺式阿曲库铵0.2 mg/kg进行全身麻醉诱导后，双腔支气管插管，用纤支镜确定导管位置，气管插管后行机械通气，维持呼气末二氧化碳分压(PETCO2)35～40 mmHg。手术均用经典后外侧开胸切口，静吸复合维持麻醉:分次给予顺式阿曲库铵，吸入0.5%～1.5%七氟醚，持续输注丙泊酚和瑞芬太尼。氯胺酮组切皮前5 min静脉注射氯胺酮0.15 mg/kg，后持续泵注氯胺酮0.2 mg/(kg·h)至手术结束;对照组相应静脉注射和泵注生理盐水。手术结束前15 min静脉注射曲马多1.5 mg/kg和格拉司琼3 mg。术后静脉镇痛，曲马多20 mg/kg+氟哌利多5 mg+地塞米松5 mg加生理盐水稀释至200 ml配静脉镇痛液，背景输注量2 ml/h，单次PCA 2 ml/次，锁定时间15 min。均通过中心静脉导管使用，术后镇痛72 h。

1.3 观察指标 分别于术后6 h(T1)、12 h(T2)、24 h(T3)、48 h(T4)、72 h(T5)随访并记录以下指标:①各时间点的镇痛效果。采用VAS评分(0～10分，0分为无痛，10分为难以忍受的剧痛)间接评估静止及运动状态下手术切口的疼痛情况。②PCA泵总按压次数、有效按压次数及曲马多用量。③苏醒期出现的躁动、谵妄、恐惧和噩梦等不良精神反应。④术后恶心、呕吐、皮肤瘙痒、呼吸抑制等其他不良反应的发生情况。术后3、6和12月电话随访疼痛情况，了解慢性疼痛发生率。

1.4 统计学方法 采用SPSS 13.0统计学软件对最终完成病例进行分析，计量资料以均数±标准差表示，组间比较采用单因素方差分析，计数资料比较采用卡方检验，P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

两组患者术后72小时内各时间点静止及运动状态下VAS评分进行比较，差异无统计学意义(P＞0.05)，见表2。与对照组比较，氯胺酮组PCA泵总按压次数、有效按压次数及曲马多用量较对照组少(P＜0.05)，见表3。术后电话随访疼痛情况，二组慢性疼痛发生率差异无统计学意义(P＞0.05)，见表4。苏醒期躁动、谵妄、恐惧、噩梦等不良精神反应和其他不良反应的发生情况，二组比较差异无统计学意义(P ＞0.05)。

表2 两组术后静止和运动时VAS评分比较 (分)

表3 两组PCA泵总按压次数、有效按压次数及曲马多用量比较

表4 两组患者慢性疼痛发生率比较［%(n/n)］

3 讨论

NMDA受体是兴奋型氨基酸(EAAs)受体，参与伤害信息的传递，在组织损伤引起的病理性疼痛发展过程中起重要作用，当伤害性刺激传入脊髓背角时会引起EAAs大量释放，后者与NMDA受体结合引起神经元敏化(即中枢敏化)，继而产生并延长术后疼痛［4］。氯胺酮是临床上常用的NMDA受体拮抗药，由于其不良反应，使临床应用受到一定限制，本研究选用低剂量氯胺酮静脉给药［氯胺酮组切皮前5 min静注氯胺酮0.15 mg/kg，后持续泵注氯胺酮0.2 mg/(kg·h)至手术结束］，一方面要减少不良反应，另一方面希望避免其对心理-认知的影响干扰术后疼痛评估。术后镇痛应用具有双重镇痛机制的曲马多，它有弱的阿片μ受体亲和力，并抑制神经元突触对去甲肾上腺素和5-羟色胺的再摄取，调控单胺下行性抑制通路，几乎无呼吸抑制作用。

虽然两组患者术后72小时内各时间点静止及运动状态下VAS评分比较，差异无统计学意义，但与对照组比较，氯胺酮组PCA泵总按压次数、有效按压次数及曲马多用量均降低，说明持续给予低剂量氯胺酮，减少了术后镇痛药的用量。这可能是低剂量氯胺酮在产生麻醉作用的同时，通过竞争性抑制NMDA受体，抑制外周和中枢敏化而产生抗伤害刺激作用，增加了伤害感受的阈值，有效降低了术后镇痛药的用量。有报道麻醉维持中持续输注瑞芬太尼，会诱导痛觉过敏，使患者痛觉增加，与NMDA受体的激活密切相关［5］。术中运用氯胺酮，可能通过对NMDA受体的作用减少瑞芬太尼诱导的痛觉过敏。氯胺酮的低剂量应用加上复合多种麻醉药物，没有增加苏醒期不良精神反应(躁动、谵妄、恐惧和噩梦等)和术后恶心、呕吐、皮肤瘙痒、呼吸抑制等其他不良反应的发生。

开胸手术后慢性疼痛(即开胸手术后疼痛综合征)，被定义为肋间皮区持续或反复疼痛，持续至少2个月。术后慢性疼痛的发生率报道在5% ～80%［6］。创伤和疼痛导致了复杂的外周和中枢敏化是急性疼痛转变为慢性疼痛的原因。外周神经冲动传人脊髓使NMDA受体活化是中枢敏化的主要机制之一［7］。本研究观察开胸手术应用低剂量氯胺酮超前镇痛，通过12个月的电话随访，二组慢性疼痛发生率差异无统计学意义，没有达到减少开胸手术后慢性疼痛的发生率的目的。

分析研究结果，以下几个因素需要考虑:①氯胺酮用量偏小，可能没有充分阻断NMDA受体;开胸手术炎症反应高峰在术后48小时［8］，术后可能仍需要持续给予NMDA受体阻断剂以抑制外周和中枢敏化。②研究不是大样本，加上三分之一的病例被剔除，影响了结果的可靠性。③仅用曲马多静脉术后镇痛，部分患者VAS评分(主要在运动状态下)大于3分，术后伤害刺激造成外周和中枢敏化，可能是不能减少术后慢性疼痛发生率的原因之一。

总之，排除氯胺酮禁忌证，开胸手术给予低剂量氯胺酮，可以减少术后镇痛药的用量，但不能减少术后慢性疼痛发生率，氯胺酮超前镇痛的确切性仍有待研究;为降低开胸手术后慢性疼痛发生率可能需要复合多种方法(如:胸段硬膜外阻滞、肋间神经阻滞等)。

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