急性呼吸窘迫综合征:新定义与新进展

刘 畅，李建国

(武汉大学中南医院重症医学科，湖北 武汉 430071)

急性呼吸窘迫综合征(acute respiratory distress syndrome，ARDS)的诊治是重症医学面对的主要临床问题之一。自1967年Ashbaugh等首次报道12例ARDS病例以来［1］，人类对ARDS的认识有了很大进展，但ARDS的发病率和死亡率仍居高不下［2］。本文就ARDS的诊治进展进行文献综述。

1 定义与诊断标准

目前临床广泛使用的是1994年欧美联席会议制订的ARDS诊断标准(AECC定义):①急性起病;②氧合指数(PaO2/FiO2)≤200 mmHg［不管呼气末正压水平(positive end-expiratory pressure，PEEP)］;③正位X射线胸片显示双肺浸润影;④肺动脉嵌顿压≤18 mmHg，或无左心房压力增高的临床证据。如果PaO2/FiO2≤300 mmHg且满足上述其他标准可诊断为急性肺损伤(acute lung injury，ALI)［3］。不难看出，AECC定义将ALI视为ARDS的较轻类型。该诊断体系经过18年的临床应用，逐渐暴露出某些不足，2011年欧洲重症医学学会依据ARDS的流行病学、病理生理学和临床研究新证据，在柏林会议上提出了一个新的ARDS诊断标准，即柏林定义(表1)［4］。

表1 ARDS柏林定义

2 治疗措施

针对ARDS没有特异的治疗措施，治疗的重点在于:①控制原发病;②纠正低氧血症;③各器官系统的功能支持。80%以上的ARDS患者需要机械通气治疗［5］，本文将ARDS的治疗措施粗略分为机械通气与非机械通气措施，分别进行讨论。

2.1 机械通气措施

2.1.1 肺保护性通气策略 肺保护性通气策略是迄今为止少有的被大规模随机对照研究(random control trial，RCT)证实能降低ARDS患者死亡率的治疗措施。其核心内容是:①小潮气量(6 ml/kg理想体重);②使用合适的PEEP;③控制气道平台压＜30 cmH2O;④允许性高碳酸血症［6］。部分临床医师倾向于使用压力控制通气(pressure control ventilation，PCV)取代容量控制通气(volume control ventilation，VCV)进行肺保护性机械通气。理论上，PCV具有气道峰压低、人机协调好、平均气道压高等优点，但在相同潮气量，使用减速流量波VCV时，PCV和VCV两者的气道峰压和平均压并无明显区别。Kallet等研究证实，对具有自主呼吸的ARDS患者进行肺保护性机械通气，PCV模式下患者的呼吸功较VCV时未减少，且PCV模式下患者主动吸气易导致潮气量增加从而违背小潮气量通气的原则［7］。虽然目前为止并没有高质量的循证医学证据证明两者在ARDS治疗中的优劣，但值得注意的是，ARDSNet临床研究中使用的是VCV。

2.1.2 PEEP PEEP在ARDS治疗中的作用是复张萎陷的肺泡和维持肺泡处于开放状态。但ARDS治疗中PEEP的最佳水平仍然存在争议，3个RCT比较了高和低PEEP在ARDS治疗中的作用［PEEP水平分别为(13.2±3.5)cmH2O比(8.3±3.2)cmH2O、(14.6±3.4)cmH2O 比(9.8±2.7)cmH2O 和(14.6±3.2)cmH2O 比(5 ～9)cmH2O］［8～10］，对这 3个RCT的荟萃分析显示:高PEEP组患者氧合改善更加明显，但高、低PEEP组间病死率没有显著差异，进一步的亚组分析发现对于PaO2/FiO2≤200 mmHg的患者，高PEEP降低了患者的病死率［11］。

患者能否从更高的PEEP中获益取决于肺泡的可复张性，如果肺泡可复张性低，提高PEEP对改善分流和氧合的作用非常有限，反而增加了正常肺泡过度扩张的风险。临床实践中，可以通过短期(30 min)提高PEEP试验评估肺泡的可复张性，在分钟通气量恒定的基础上，若提高PEEP后PaO2改善不明显或恶化，而PaCO2(反映死腔通气)升高，肺顺应性降低，则说明肺泡可复张性低，不适宜提高PEEP。反之则说明肺泡具有较好的可复张性，可以进一步提高 PEEP［12］。

现有的临床证据表明:0 cmH2O的PEEP对ARDS患者是有害的;8～15 cmH2O的PEEP适用于大多数ARDS患者;对于部分被证实具有良好的肺可复张性的患者，可以考虑使用更高水平的PEEP;但很少有患者需要超过24 cmH2O的PEEP［13］。由于ARDS疾病本身的异质性，不同的患者，病程中不同的时间点，肺泡的可复张性并不一致，因此不存在绝对的最佳PEEP，临床实践中，需要在每日评估的基础上，审慎权衡风险与获益，个体化设置PEEP。

2.1.3 肺复张 肺复张的目的是使塌陷的肺泡复张，有多种方法(见表2)。其原理都是通过短时间人为升高跨肺压促使塌陷的肺泡开放，达到改善气体交换的目的。目前没有RCT证明肺复张能改善ARDS患者的生存率［13］。一项对1185例 ARDS患者的系统综述发现:肺复张能改善患者氧合，在复张前后，存在 PEEP(≤5 cmH2O比＞5 cmH2O)、PaO2/FiO2(＜150 mmHg比≥150mmHg)、呼吸系统顺应性(＜30 ml/cmH2O比≥30 ml/cmH2O)改变的患者，肺复张对氧合的改善更加明显。肺复张造成的低血压(12%)、氧饱和度降低(8%)等并发症发生率较高，但严重并发症如气压伤(1%)、心律失常(1%)的发生率并不高［14］。

部分研究报道实施肺复张后氧合改善只能维持较短的时间，甚至仅能维持15～20分钟［14］。需要注意的是:如果肺复张能改善氧合，通常提示复张前设置的PEEP水平可能较低;复张后，通常需要配合更高水平的PEEP以维持氧合改善的效果。目前没有研究证明各种复张手法的优劣，对肺复张的最佳实施频率、复张压力及复张时间目前也尚无定论。基于目前的循证医学证据，暂不推荐在ARDS治疗中常规应用肺复张，但对于顽固低氧血症的患者，可考虑在严密监测下使用肺复张。

表2 几种常用的肺复张方法

2.1.4 高频振荡通气(high frequency oscillatory ventilation，HFOV)HFOV的工作原理不同于常规使用的正压机械通气，是在平均气道压恒定的基础上通过活塞泵高频振动(3～15 Hz)产生较小的气道压振幅和潮气量，主动完成吸气与呼气过程。HFOV模式下，平均气道压和FiO2决定患者的氧合，振幅和振荡频率决定患者的通气。理论上，较高的平均气道压促进并维持肺泡开放，小潮气量降低了肺泡过度扩张的风险，从而使HFOV能够更好的改善气体交换和实施肺保护通气［15］。关于HFOV在ARDS中应用的研究较少，且多为小样本的观察研究。这些研究表明HFOV能够安全有效的改善重度ARDS患者的气体交换。其中仅有的2个RCT发现，相比常规机械通气方式，HFOV并未降低ARDS患者病死率，但其中1个RCT的对照组并未采用肺保护性通气策略［16，17］，这可能是造成病死率差异不明显的原因之一。

2.2 非机械通气措施

2.2.1 神经肌肉阻滞剂 神经肌肉阻滞剂可一过性阻断神经肌肉接头的兴奋传递，导致骨骼肌松弛，简称肌松剂。肌松剂主要用于改善机械通气ARDS患者的人机协调性，通过增加胸壁顺应性，降低全身氧耗起到改善氧合的作用，有部分研究报道肌松剂有拮抗肺部炎症的作用。2个RCT证明:对于重度ARDS患者(PaO2/FiO2＜150 mmHg)，使用肌松剂能改善氧合并降低肺部及全身的炎症因子浓度［18，19］。1个RCT发现:在发病48小时以内的重度ARDS患者(PaO2/FiO2＜150 mmHg)，持续使用顺式阿曲库铵输注48小时，能减少机械通气天数，降低90天死亡率，减少气压伤和器官功能障碍的发生率，并且没有增加肌无力的发生率［20］。但需要注意的是肌松剂有可能增加患者罹患神经肌病的风险，特别是与皮质醇激素联合使用时，目前暂没有充分的证据支持常规用于ARDS的治疗。

2.2.2 皮质醇激素 过度的炎症反应和疾病后期纤维增生重构是ARDS重要的特征。皮质醇激素可以减轻过度的炎症反应，缓解纤维增生。多个临床研究探讨了激素治疗开始时间、疗程、剂量在ARDS防治中的作用。目前的研究证明大剂量短疗程的激素治疗不能预防ARDS［21］，也不能改善ARDS患者的生存率［22］。多个 RCT证明，早期开始(起病14天内)小剂量［1～2 mg/(kg·d)甲基强的松龙］治疗虽不能降低ARDS患者的死亡率，但能够改善氧合，缩短机械通气和ICU留住时间，降低多器官障碍评分，同时不增加感染和神经肌病等并发症的发生率。需要注意的是对于发病14天后开始激素治疗的患者，皮质醇激素反而增加病死率［23，24］。因此，目前不推荐皮质醇激素用于ARDS的预防;对于重度ARDS，可以早期(起病14天内)、小剂量［1～2 mg/(kg·d)甲基强的松龙］使用皮质醇激素，待患者氧合及全身炎症反应缓解后逐步减量至停用。

2.2.3 限制性液体管理 ARDS患者的肺泡上皮细胞和肺血管内皮细胞受到广泛炎症损伤，造成肺微循环渗透性增高形成渗透性肺水肿。在此基础上，若肺循环静水压增高，则会导致肺水含量进一步增高而致肺水肿和氧合恶化［25］。Sakr等的研究证明:液体正平衡导致ALI患者更差的临床结局［26］。Wiedemann等比较了限制液体和常规液体管理对ALI患者临床结局的影响，发现虽然两者之间病死率没有差异，但限制性液体管理能更好的改善氧合，缩短ICU留住时间和机械通气时间，而不增加器官功能障碍的发生率［27］。由此，在ARDS患者自主循环稳定、保证组织灌注的基础上，可以通过限制液体输入、提高血胶体渗透压和利尿等方式减轻肺水肿，在实施限制性液体管理时，需要密切监测肾功能和组织灌注的指标［28］。

2.2.4 俯卧位 俯卧位通气改善ARDS患者氧合的可能机制是:①复张背侧肺泡;②重新分配通气及血流，改善通气/血流比;③减轻纵隔对肺组织的压迫;④利于痰液引流［29］。4个RCT均证实俯卧位通气能有效、持续改善ARDS患者氧合，但并不降低患者的病死率和机械通气时间［30］。Gattinoni等的荟萃分析发现:对于PaO2/FiO2≤88 mmHg的亚组患者，俯卧位通气能降低10天病死率(23.1% 比47.2%;死亡相对风险0.49;95%置信区间，0.25～0.95)［31］。俯卧位通气最常见的并发症是压疮和导管脱落。对于重度ARDS患者，在护理资源充足的情况下可以考虑俯卧位通气。

2.2.5 吸入一氧化氮(inhaled nitric oxide，iNO)NO是一种内源性血管扩张剂，iNO可以选择性扩张通气肺单位的血管，降低肺血管阻力，由此减少肺内分流，改善氧合，降低肺动脉压。iNO最主要的并发症是导致正铁血红蛋白血症，产生细胞毒性氮氧化物，导致肾功能衰竭等［32］。一项对14个研究(共1303例患者)的系统综述发现:iNO能短暂的改善氧合，但并不降低ARDS患者死亡率、机械通气时间和ICU留住时间，却增加了肾功能衰竭的发生率［33］。目前iNO不推荐作为ARDS常规治疗，仅作为顽固低氧血症短期抢救治疗的选择之一。

2.2.6 药理营养素 花生四烯酸是一系列促炎介质的合成前体，为重症患者补充ω-3多不饱和脂肪酸如:二十碳五烯酸(eicosapentanoic acid，EPA)，二十二碳六烯酸(docosahexaenoicacid，DHA)，γ-亚麻酸(gamma-linolenic acid，GLA)等被认为可以减少花生四烯酸的产生，减少促炎介质的合成，从而下调过度的炎症反应。既往的研究报道，为ARDS患者肠内营养补充EPA、GLA和抗氧化剂等药理营养素可以减少肺泡中性粒细胞、改善气体交换，缩短机械通气时间［34，35］。ARDSNet组织的肠内补充 ω-3 脂肪酸、GLA和抗氧化剂对ALI治疗作用的多中心RCT(OMEGA研究)，设计预计纳入1000例患者。在纳入了272例患者后被提前终止，原因是补充ω-3脂肪酸组患者并未显示生存率方面的获益，且机械通气时间、ICU留住时间和器官功能障碍发生率均高于对照组［36］。由于该研究提前终止，对该研究的结果还需要进一步的分析和解读。

考虑到不同研究中药理营养素补充量、补充方式(单独喂饲/与普通肠内营养制剂混合喂饲)、补充间隔(连续/分次)以及患者对肠内营养耐受程度等因素的差异，对于已有的临床证据还需要进一步的评估，对药理营养素在ARDS治疗中的作用还需要更多高质量的临床研究进一步探讨［37］，目前暂无法给出推荐意见。

2.2.7 体外膜肺氧合(extracorporeal membrane oxygenation，ECMO)ECMO是一项近年来日益受到关注的肺替代治疗措施，通过膜肺将血液在体外进行充分气体交换后回输到患者体内，在保证充分气体交换的同时能避免高强度的机械通气造成的呼吸机相关性肺损伤，为肺部病变的缓解和治愈赢得时间［28］。1项RCT(CESAR研究)比较了ECMO和机械通气对严重ARDS患者的治疗作用，发现ECMO组患者的6个月生存率明显高于机械通气组(63%比47%，P=0.03)，但该研究中对照组患者治疗措施缺乏标准化，使该研究作为循证医学证据的等级下降［38］。

近期发表的一项队列研究探讨了2009～2010年英国H1N1大流行期间，ECMO对H1N1感染导致的重度ARDS患者的临床结局的影响。为尽量减少混杂因素的影响，该研究采用了个体配对、倾向评分配对和GenMatch配对三种配对方法，研究结果显示，ECMO降低了H1N1感染导致的ARDS患者的住院病死率，结果分别为:个体配对法(23.7% 比52.5%;相对危险度 0.45;95%置信区间:0.26～0.79;P=0.006);倾向评分配对法(24.0%比46.7%;相对危险度0.51;95%置信区间:0.31～0.81;P=0.008);GenMatch配对法(24.0% 比50.7%;相对危险度 0.47;95%置信区间:0.31～0.72;P=0.001)。在修正纳入标准和限定非ECMO患者治疗地点后，这种病死率差异依然存在［39］。但ECMO能否改善其他病因所致重症ARDS患者的临床结局，仍需要进一步的探索。高昂的费用、较高的并发症发生率和复杂的技术暂时制约了ECMO在临床的应用，目前仅建议将ECMO用于对常规机械通气和非机械通气措施无效的重度ARDS患者。

此外，诸如抗氧化剂、中性粒细胞弹性蛋白酶抑制剂、磷酸二酯酶抑制剂、前列腺素、补充肺泡表面活性物质和干细胞治疗等治疗药物和措施在ARDS治疗中的作用也受到研究者的关注，但此类药物和措施或处于实验研究阶段或缺乏循证医学证据的支持，目前暂无法应用到临床［13，28，40］。

根据现有的循证医学证据，我们可以考虑依照ARDS不同的严重程度予以强度递增的治疗措施(图1)。需要强调的是，由于ARDS疾病的异质性，以上治疗措施并非适用于每个患者，在临床决策中，我们需要在循证医学证据的基础上，评估各项治疗措施的风险与获益，为患者制定个体化的治疗方案，进行“滴定式”的治疗调整，以保证患者的临床获益。

图1 不同程度ARDC以强度递增的治疗措施

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