脓毒症的经验性抗感染治疗

周发春，罗 娜，郭 睿

(重庆医科大学附属第一医院重症医学科，重庆 400016)

脓毒症是重症监护病房(intensive care unit，ICU)严重的医疗问题，严重脓毒症患者病死率高达30% ～60%，发病率约为11% ～15%，并且以每年1.5%的速度增加［1］。发病率增加的原因主要包括:耐药致病菌增多，有创医疗操作增加，生命支持技术提高，免疫功能低下或肿瘤患者增加，人口老龄化等［2］。2004年，第一个国际公认的旨在提高严重脓毒症和脓毒症休克治疗效果和改善患者预后的指南——拯救脓毒症运动(Surviving sepsis campaign，SSC)指南发布;2006～2007年，根据临床研究的进展和新的循证医学依据，进行了修订和增补，发布了2008年严重脓毒症和脓毒性休克治疗指南［3］(2012年更新的指南即将发布)。指南建议在诊断严重脓毒症和脓毒症休克1小时内，静脉使用抗菌药物治疗，并且最初的经验性抗感染治疗应选择一种或多种能覆盖所有可疑病原微生物(细菌和/或真菌)的广谱抗菌药物，且抗菌药物穿透力能使其在感染灶中药物浓度足够高［3］。临床如何尽早并合理地进行经验性抗菌药物治疗对脓毒症患者的预后极为重要，本文就近期国内外成人脓毒症经验性抗菌药物选择方面的文献做一综述。

1 经验性抗菌药物治疗概述

经验性抗菌药物治疗是指根据患者病情应尽早应用有效抗菌药物，不允许因为等待病原学检查结果而贻误治疗时机，只能根据医生的经验来选择抗菌药物的抗感染治疗。主要适用于危重患者，特别是严重脓毒症和脓毒症休克患者。临床研究发现，应用抗菌药物每延误1小时，脓毒症休克患者生存率将下降12%［4］。目前多项观察性研究也已证实，严重脓毒症和脓毒症休克患者生存率的改善与诊断后1小时内被给予合理的抗菌药物治疗密切相关［5～7］。因此尽早进行经验性抗菌药物治疗极为重要。抗菌药物的经验选用主要来自于医生对患者病情的判断、对引发感染的致病微生物流行病学特征的了解及对不同种类抗菌药物特性的掌握。但由于缺乏对病原菌明确的针对性，经验性应用抗菌药物的准确率仍然十分有限，从而导致临床不合理的经验性用药还普遍存在。有研究表明，目前针对脓毒性休克患者的初始抗菌药物治疗约有20%并不恰当，且与患者生存率下降5倍相关［8］。因此，对针对脓毒症患者早期合理的经验性抗菌药物治疗仍然需要不断探讨和研究。

2 多重耐药菌感染与经验性抗菌药物选择

抗生素的大量使用和新型抗菌药的缺乏导致细菌耐药率的上升，是经验性抗菌药物选择失当的主要原因［9，10］。目前多重耐药菌株(MDRO)主要包括耐甲氧西林金黄色葡萄球菌(MRSA)、产超广谱β-内酰胺酶(ESBLs)菌、耐万古霉素金黄色葡萄球菌(Vancomycin resistant Staphylococcus aureus，VRSA)、耐万古霉素肠球菌(Vancomycin resistant Enterococcus，VRE)、多耐药/泛耐药鲍曼不动杆菌、多耐药/泛耐药铜绿假单胞菌、产质粒介导AmpC酶菌等。患者感染MDRO的危险因素主要包括:近3月内存在抗菌药物暴露;近期住院超过5天(如果在MDRO高流行区，这一时限应缩短);免疫抑制状态。在获得细菌培养及药敏试验的结果之前，评估MDRO感染危险因素后再行经验性联合用药能够减少不恰当的抗菌药物选择的发生率(图 1)［11，12］。目前，用于VRE和潜在的耐万古霉素及耐甲氧西林病原菌抗菌治疗的新药主要有喹奴普丁/达福普丁、利奈唑胺、达托霉素。某些产EBSL革兰阴性杆菌对氨苄西林、替卡西林、哌拉西林、美洛西林和多种头孢菌素均耐药，仅头霉素、β-内酰胺/β-内酰胺酶抑制剂、碳青霉烯类等才对其有效。而产金属β-内酰胺酶(metallo-beta-lactamases，MBLs)革兰阴性菌甚至已对碳青霉烯类抗生素耐药，且这类泛耐药菌正逐渐增多。对于泛耐药革兰阴性杆菌导致的严重感染，目前的经验性抗菌药物选择正逐渐倾向于某些边缘抗菌药物，如多粘菌素类抗生素。

图1 ICU脓毒症患者抗菌药物选择策略流程图(*限肾功能衰竭时用)

3 基于地区或医疗机构耐药菌株流行病学的经验性抗菌药物选择

了解当地或医疗机构菌群分布和耐药情况有助于制定恰当的抗菌治疗方案，院内常规监测细菌耐药水平将对携带MDRO患者的鉴别和确认有所帮助。新近的调查数据显示出院内细菌学监测的对抗感染治疗方案的制定具有重要的指导意义，并已在许多研究中得到确认［13，14］。其中一项观察性研究发现，依照美国胸科协会指南，纳入的55例迟发性呼吸机相关性肺炎(ventilator-associated pneumonia，VAP)的患者均应接受广谱抗菌药物治疗;但根据其院内的细菌学监测数据制定的抗感染治疗方案，最终仅对其中36例患者给予了对铜绿假单胞菌敏感的β-内酰胺类抗生素治疗，另外19例患者则接受了针对性更强的窄谱抗生素治疗［13］。但值得注意的是，目前社区获得性感染治疗方案的制定获益不明显，且需要范围更广的以地区为目标的细菌学监测网络的开展。

4 根据感染部位推断脓毒症的致病菌与经验性抗菌药物选择

感染部位是经验性抗菌药物选择的决定因素之一，因此根据感染部位推测致病菌的种类也极为重要。呼吸道感染(63%)、消化道感染(20%)、血源性感染(15%)和尿路感染(14%)是ICU中最常见的感染类型［11］。无携带MDRO危险因素的患者，VAP通常由肺炎链球菌、流感嗜血杆菌、金黄色葡萄球菌、军团菌、肺炎衣原体、肺炎支原体和病毒引起。存在携带MDRO危险因素的患者，则应警惕铜绿假单胞菌、鲍曼不动杆菌、肺炎克雷伯菌、MRSA。60%的自发性腹膜炎是由革兰氏阴性大肠杆菌和克雷伯菌引起，25%的病例则与链球菌(通常是肺炎链球菌)和肠球菌有关［15］。继发性腹膜炎多为混合感染，病原菌通常为革兰氏阴性菌(大肠杆菌和克雷伯菌)，革兰氏阳性菌(20%病例发现肠球菌)，厌氧菌(80%病例发现拟杆菌)。当患者存在前述危险因素或为院内获得性腹膜炎时，需警惕MDRO(包括铜绿假单胞菌，不动杆菌，MRSA)和酵母菌;在某些医疗机构还需警惕产ESBLs菌。导管相关性血流感染的病原菌通常是革兰阳性球菌、肠杆菌以及铜绿假单胞菌。对院内获得性感染导致的脓毒症进行经验性抗菌药物选择的前提，往往是通过明确感染部位来推测可能的致病菌(表1)［12］。

5 药代动力学和药效学与经验性抗菌药物选择

不合理的抗感染治疗不仅是抗菌谱的选择不当，同时也意味着药物剂量的应用不当［［16］。由于重症患者每日液体需要量往往较高，体重变化较明显，常伴有低蛋白血症、水肿、低红细胞压积，故抗菌药物在体内的药代动力学波动较大，药物清除半衰期、分布容积和清除率变化也较明显［17］。此外，脓毒症会增加血管通透性，形成“第三间隙”，导致抗菌药物清除率增高，但多器官功能障碍又导致抗菌药物清除率的下降。因此，对危重患者应尽可能进行血药浓度监测。由于脓毒症患者的药物分布容积有所增加，浓度依赖性抗生素如氨基糖苷类的药代动力学会受影响，导致血药浓度峰值下降。但是由于肾脏清除率的下降可能使药物毒性作用增加，所以治疗时强烈推荐每日一次的给药方式。对于时间依赖性抗生素，其半衰期较短，如β-内酰胺类，给药间隔之间的血药浓度必须保持在最低抑菌浓度(minimum inhibitory concentrations，MIC)之上［18］。对氟喹诺酮类抗菌药物则推荐保持较高的药时曲线下面积(area under the curve，AUC)/MIC比值(＞125或250，视具体药物而定)。β-内酰胺类抗生素应该从高剂量开始应用或连续静脉输注。目前在ICU，预测抗菌药物对实质器官的穿透力仍较困难［19］，微透析等新型技术的研究将有助于这方面问题的解决，并将促进间隙液内药物水平的检测技术得到发展。

表1 院内感染引发脓毒症的经验性抗菌药物选择建议(感染部位为决策依据)

6 抗菌药物选择性压力与经验性抗菌药物的选择

长期使用抗菌药物，尤其是广谱抗菌药物，敏感菌株将迅速被抑制或淘汰，从而为耐药突变株提供了选择环境，这种抗菌药物的选择性压力最终促进了院内耐药菌的筛选及耐药基因的传播。当疑有MDRO，往往采用联合用药来加强病原菌覆盖，虽然会在一定程度上增加抗菌药物的选择性压力并促使耐药菌增加，但对于脓毒症休克患者仍然推荐早期联合用药。多项研究显示，脓毒症休克患者28天内死亡率下降和ICU死亡率下降均与联合用药治疗相关［20］。值得注意的是，新近一项针对联合用药疗效的Meta分析发现，联合抗感染治疗可以显著降低严重细菌感染患者(特别是脓毒症休克的患者)的死亡率，且联合用药的获益似乎仅限于以β-内酰胺类抗生素为基础，联合氨基糖苷类、喹诺酮类抗菌药物或大环内酯类抗生素的方案［21］。原因可能为:脓毒症休克患者的病原菌负荷呈上升趋势，而该治疗方案能加速病原菌的清除，从而使患者血液动力学稳定性得到更快的恢复，继而改善生存率。这些分析结论仍然需要随机对照临床试验结果的进一步支持。

7 抗菌药物轮换与经验性抗菌药物选择

抗菌药物轮换的目的是用新的替代治疗方案降低前一治疗方案所致的细菌耐药性，使其在之后的治疗中更有效［22］，其原则是用于轮换的药物应具有相似的抗菌谱和不同的细菌耐药机制［23］。一项前瞻性纵向干预研究中，研究者在试验的第一年将庆大霉素纳入脓毒症的单药或联合用药治疗，第二年则用阿卡米星替代庆大霉素。结果显示，替换治疗后革兰阴性菌对庆大霉素和奈替米星的耐药性明显下降，同时革兰阴性菌血症的发病率也明显下降［24］。另一项研究采用哌拉西林他唑巴坦、氟喹诺酮类抗菌药物、碳青霉烯类抗生素、头孢吡肟/头孢他啶四种抗菌药物，对耐药革兰阴性菌所致VAP进行轮换治疗(每3个月完成一次轮换周期)。结果显示，上述轮换治疗对ICU菌群分布和患者死亡率没有明显影响;耐药革兰阴性菌相关性VAP的发病率有下降趋势，但差异无统计学意义;唯一获益是铜绿假单胞菌所致的 VAP发病率下降［25］。由此推测，抗菌药物轮换治疗的影响可能仅限于耐药菌的某些特定的亚群。目前，对于抗菌药物轮换能否降低和避免耐药出现尚存争议，且仍有诸多困惑:如MDRO使轮换药物的经验性选择难度增加;抗菌药物轮换的顺序;每次轮换的持续时间;在普通病房或者全院范围内(耐药率较ICU低且稳定)开展抗菌药物轮换是否有效等。所以，规范化的抗菌药物轮换纳入经验性抗菌药物选择的标准流程，尚需进一步探索和验证。

8 结语

针对脓毒症患者初始及时、恰当、有效的经验性抗感染治疗需要在大量临床试验和诊疗经验的基础上进一步进行规范并制定相应的指南用以指导用药。此外，感染病专家的参与和微生物监测部门的协助也可帮助ICU增进抗菌药物治疗策略制定的准确度。虽然目前脓毒症的研究在感染控制和脏器支持方面取得一定进展，但对脓毒症的治疗仍然棘手，病死率仍高。早发现、早诊断、早治疗对脓毒症患者的预后极为关键，加强对其发病机制的研究，寻找能够在预测、监控、诊断、治疗等关键环节发挥指导作用的生物学指标，研发新型制剂，减少耐药菌的产生;重视包括抗菌药物的合理应用在内的多种综合治疗手段的联合应用，将循证和个体化有机地结合，不断提高脓毒症患者的救治水平。

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