血清视黄醇结合蛋白4水平与急性冠状动脉综合征的关系研究

柳光栋 王萍萍 蔡尚郎

1.青岛大学医学院研究生部，山东 青岛 266003；2.山东省即墨市人民医院心内科，山东 即墨 266200；3.青岛大学医学院第一附属医院心内科，山东 青岛 266003

冠心病是危害人类健康的主要非传染性疾病，1997年全球性疾病调查显示，缺血性心脏病居世界死因首位。近年来，随着我国经济水平发展，在国外缺血性心脏病患病率下降的同时，我国冠心病患病率反而逐渐增加，已经成为居我国居民死亡第3位的因素。冠状动脉造影虽然是冠心病诊断的金标准，但费用高，有创伤，操作有风险，因此，寻找一个无创的生化指标作为高危患者筛查指标和预测因素对于早期筛查和发现高危患者，以便尽早进行干预和处理，从而降低患者致死性冠脉事件的发生率具有重要意义。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选择2010年1月～2011年8月因典型急性冠状动脉综合征（不稳定心绞痛、急性非ST段抬高性心肌梗死及急性ST段抬高性心肌梗死）症状入院并经冠状动脉造影证实的冠心病患者136例作为实验组（A组），其中，男79例，女57例，平均年龄（58.8±14.2）岁；并根据全球急性冠状动脉事件注册（global registry of acute coronary events，GRACE） 危险评分系统[1]的患者评分将其分为低危组（0～99分）和高危组（100～200分）。低危组50例，男29例，女21例；平均年龄（54.8±15.6）岁。高危组86例，男51例，女35例，平均年龄（57.6±17.7）岁。随机选择2010年1月～2011年8月因不典型胸痛入院且经冠状动脉造影证实冠状动脉正常的非冠心病患者89例作为对照组（B组），其中，男51例，女38例，平均年龄（57.9±15.1）岁。各组间患者一般情况比较差异无统计学意义（P ＞ 0.05），具有可比性。

1.2 方法

1.2.1 指标测定 所有患者均空腹12 h后静卧状态下抽取肘静脉血，分离血清后保存于-20℃冰箱。采用上海北加生化试剂有限公司的视黄醇结合蛋白免疫透射比浊法测定试剂盒以免疫透射比浊法测定血清视黄醇结合蛋白4（RBP4）水平；C-反应蛋白（CRP）测定采用速率散射法（美国Beckman公司Immage型号特定蛋白分析仪及配套试剂）；采用德国ADVIA1650全自动生化仪测定患者空腹血糖（FBG）、糖化血红蛋白（HbA1c）、总胆固醇（TC）、低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）水平。所有患者入院平卧30 min后测定血压3次，取其平均值。

1.2.2 冠状动脉造影检查 所有非典型胸痛患者入院完善术前检查后择期行冠状动脉造影检查；急性心肌梗死患者行急诊冠脉介入治疗（PCI）或于梗死7～10 d后行PCI；不稳定心绞痛患者如有急诊PCI指征则给予急诊行PCI，否则行择期PCI。冠状动脉造影均采用6F造影导管经股动脉或桡动脉行选择性冠状动脉造影，造影仪器为PHILIPS FD20平板血管造影机，采用校正的TIMI血流帧数评价冠状动脉血流速度。

1.3 统计学方法

采用SPSS 13.0统计学软件进行数据分析，计量资料数据用均数±标准差（）表示，两组间比较采用 t检验；以 P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 A、B组患者各指标比较情况

经比较发现，A 组患者血清 RBP4、CRP、HbA1c、FBG、TC、LDL-C及收缩压水平高于B组，差异均有统计学差异 （P＜0.05或P＜0.01）。见表1。

2.2 低危组和高危组各指标比较情况

高危组患者收缩压、FBG、HbA1c、CRP、TC、LDL-C 水平虽稍高于低危组患者，但差异无统计学意义（P＞0.05）；比较显示，高危组患者血清RBP4水平较低危组患者有明显升高，差异有统计学意义（P＜0.05），提示血清RBP4水平可以作为高危急性冠脉综合征患者的预测因子。见表2。

3 讨论

血清中RBP4是疏水小分子结合蛋白家族的一个成员，是由Yang等[2]于2005年首先利用基因芯片技术鉴定出的一种新的脂肪因子。RBP4能够增加视黄醇的稳定性和溶解性，调节并维持视黄醇在血液中的生理浓度[3]。Yang等[2]在制作脂肪组织胰岛素抵抗模型的过程中发现，RBP4参与胰岛素抵抗。Blaner[3]研究推测，RBP4基因多态性可能与糖尿病发生存在着关联。国内也有研究显示，RBP4与胰岛素抵抗和糖尿病的发生密切相关[4]，糖尿病已经被认为是冠心病的高危因素。有资料表明，高RBP4水平可引起糖、脂代谢紊乱的异常。Jia等[5]研究发现，RBP4血清水平与内脏脂肪呈正相关。有研究显示，RBP4也参与血压的调控，高血清RBP4水平可以导致高血压的发生，其机制可能是通过诱导胰岛素抵抗，从而导致高胰岛素血症，进一步导致水钠潴留、血管平滑肌增生；而且在胰岛素抵抗的状态下，胰岛素通过诱导血管内皮细胞合成一氧化氮（NO）能力降低，NO合成减少，内皮素Ⅰ合成增加，从而导致高血压。Graig等[6]报道，血浆 RBP4水平与收缩期血压呈显著正相关。还有研究发现，血清RBP4水平与收缩压、舒张期血压水平均呈显著正相关。众所周知，动脉粥样硬化（AS）病变是一种慢性炎症改变，伴有多种炎症因子的增高。近年很多研究表明，RBP4是AS的危险因素。刘更夫等[7]研究表明，血清RBP4水平与AS的危险因素高三酰甘油（TG）、高颈动脉内中膜厚度（IMT）独立相关，提示RBP4可能在AS的发生和发展中起重要作用。蒋伏松等[8]研究表明，IMT与RBP4呈明显相关。RBP4与VitA结合，形成复合体后再离开肝脏，经血流入靶组织，最后通过肾脏排泄出体外。而同济医院李健等[9]通过观察老年人尿视黄醇结合蛋白（URBP）增高与心血管疾病危险性的关系发现，URBP是老年人心血管事件独立的干预因子和危险因素。而糖尿病、高血压、高血脂是目前已经证实的冠心病危险因素，RBP4参与上述危险因素的发生，并起到重要作用。目前已经证实炎症是AS发生的重要机制，而RBP4在其中也起到重要作用。由此可见，RBP4也与冠心病的发生关系密切。

本研究发现，急性冠状动脉综合征患者收缩压、血清RBP4、CRP、FBG、HbA1c、TC、LDL-C 水平均明显高于冠状动脉造影正常患者，差异有统计学意义（P＜0.05）。提示急性冠状动脉综合征患者血清RBP4水平的升高可能与血压、CRP、TC、LDL-C、FBG及HbA1c水平的差异有关。在急性冠状动脉综合征患者中高危组患者的收缩压、CRP、FBG、HbA1c、TC、LDL-C水平虽然高于低危组患者，但是差异无统计学意义（P＞0.05），而高危组患者的血清RBP4水平明显高于低危组患者，差异有统计学意义（P＜0.05），且本研究中各组患者年龄、性别均无统计学差异（P＞0.05），因此，患者的血清RBP4水平差异排除了年龄、性别因素的影响，从而更加提示血清RBP4水平不仅与冠心病的发生密切相关，也是高危急性冠脉综合征患者的独立预测因子，是联系代谢信号、炎症和AS的纽带，在心血管疾病发病中发挥重要作用，也给临床医生在患者管理方面以重要提示。

表1 A、B组患者血清RBP4、CRP水平及血脂、血压、糖代谢参数比较情况（）

表1 A、B组患者血清RBP4、CRP水平及血脂、血压、糖代谢参数比较情况（）

注：1 mm Hg=0.133 kPa

组别 例数 血清RBP4（mg/L） CRP（mg/L） 收缩压 （mm Hg） FBG （mmol/L） HbA1c（%） TC （mmol/L） LDL-C（mmol/L）A组B组136 89 P值123.73±23.71 43.76±13.43＜0.01 19.97±5.22 5.33±1.89＜0.05 163.63±19.87 111.67±17.21＜0.05 8.83±1.43 4.11±2.55＜0.05 7.23±0.98 2.13±1.74＜0.05 6.21±3.13 3.54±2.66＜0.05 3.98±1.37 1.72±1.33＜0.05

表2 低危、高危组患者血清RBP4、CRP水平及血脂、血压、糖代谢参数比较情况（）

表2 低危、高危组患者血清RBP4、CRP水平及血脂、血压、糖代谢参数比较情况（）

组别 例数 收缩压 （mm Hg） FBG （mmol/L） HbA1c（%） 血清RBP4（mg/L） CRP （mg/L） TC （mmol/L） LDL-C （mmol/L）低危组高危组P值50 86 157.67±17.21 163.63±19.87＞0.05 7.88±2.55 8.23±1.43＞0.05 6.77±1.74 7.23±0.98＞0.05 99.38±12.79 137.33±14.11＜0.05 14.23±4.57 15.89±4.88＞0.05 5.54±2.66 6.21±2.07＞0.05 3.72±1.33 3.98±1.37＞0.05

[1]Goodman SG，Huang W，Yan AT，et al.The expanded globao registry of acute coronary events： baseline characteristics，management practices，and hospital outcomes of patients with acute coronary syndrome[J].Am Heart J，2009，158（2）：193-201.

[2]Yang Q，Graham TE，Mody M，et al.Serum retinol binding protein 4 contributes to resistance in obesity and type 2 diabetes [J].Nature，2005，436（7049）：356-362.

[3]Blaner WS.Retinol-binding protein：the serum transport protein for Vtimin A[J].Endocr Rev，1989，10：308-316.

[4]Hu C，Jia W，Zhang R，et al.Effect of RBP4 gene variants on circulating RBP4 concentration and type 2 diabetes in a Chinese Population[J].Diabet Med，2008，25：11-8.

[5]Jia W，Wu H，Bao Y，et al.Association of serum retinil-binding protein4 and visceral adiposity in Chinese subjects with and without type 2 diabetes[J].J Clin Endocrinol Metab，2007，92（8）：3224-3229.

[6]Graig RL，Chu WS，Elbein SC.Retinol-binding protein 4 as a candidate gene for type 2 diabetes and prediabetic intemediate traits[J].Mol Genet Metab，2007，3：338-344.

[7]刘更夫，左华泽，骆明波，等.血清视黄醇结合蛋白4水平与动脉粥样硬化危险因素的相关性分析[J].微循环学杂志，2009，19（3）：61-63.

[8]蒋伏松，成兴波，李慧娟，等.血清视黄醇结合蛋白4与2型糖尿病颈动脉粥样硬化的关系[J].苏州大学学报：医学版，2009，29（3）：508-510.

[9]李健，王海峰，邓兵，等.尿视黄醇结合蛋白与老年冠心病患者心血管事件相关性[J].同济大学学报：医学版，2010，31（1）：64-68.