同型半胱氨酸与胱抑素C在2型糖尿病肾病早期诊断中的应用价值

黄大雄 徐桂华

湖北省浠水县人民医院一内科，湖北 浠水 438200

糖尿病肾病是2型糖尿病最严重的并发病之一，也是导致慢性肾功能不全的主要原发病之一，是糖尿病患者死亡的主要原因。糖尿病肾病一旦进展到中晚期，在临床上对病程进展往往无有效的控制措施，因此早期发现、干预糖尿病性肾损伤对改善糖尿病肾病患者的预后和生活质量有重要意义。肾小球滤过率（glomerular filtration rate，GFR）是公认的反映肾功能的指标，临床上通常以血清肌酐和内生肌酐清除率来计算肾小球滤过率，但目前的研究表明其早期预测性仍较差。新近的研究表明，同型半胱氨酸（homocysteine，Hcy）与2型糖尿病血管病变有密切的关系[1]，而胱抑素C（Cystatin C，Cys C）也被认为是一个新的糖尿病并发症的独立的危险因素[2]。本研究旨在探讨同型半胱氨酸联合胱抑素C在2型糖尿病肾病早期诊断中的应用价值。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选择2008年1月～2010年12月在我院肾内科住院治疗的110例疑诊为2型糖尿病肾病的患者，其中，男60例，女50例；年龄43～85岁，平均60.1岁。

1.2 诊断与排除标准

2型糖尿病肾病的诊断参照WHO1999年制定的糖尿病诊断与分型标准执行，上述所有患者的随机血糖、空腹血糖和口服葡萄糖耐量实验均符合诊断标准。糖尿病肾病以24 h尿微量白蛋白排泄率 （urinary albumin excretion rate，UAER）为标准，UAER＜30 mg/24 h 为正常，UAER 30～300 mg/24 h 为糖尿病肾病早期，UAER＞300 mg/24 h为糖尿病肾病中晚期。肾功能分级以GFR为标准，GFR＞80 mL/min为肾功能正常，GFR 50～80 mL/min 为肾功能不全代偿，GFR＜50 mL/min 为肾功能不全失代偿。

排除标准：严重感染、酮症酸中毒、高渗性酸中毒等糖尿病急性并发症，白血病、甲状腺疾病、心功能不全、肾脏原发性疾病、肝功能不全、肿瘤、银屑病及6个月内有肾毒性药物使用史者。

1.3 检测方法

①UAER检测：患者留取当日晨起时至次日24 h内的全部尿液，混匀后取50 mL尿液送检，检测方法为放免法。②肾功能检测：采用单光子发射型电子计算机断层扫描（single photon emission computerized tomography，SPECT）进行肾动态显像，此被认为是检测GFR的“金标准”[3]。③血液采集：均在禁食12 h后晨起时空腹采静脉血，EDTA抗凝，4 h时内检测完毕。④Hcy检测：采用美国雅培公司生产的AXYSM全自动化学发光酶免疫分析仪及配套试剂，检测方法为荧光偏振光免疫法，参考值范围为5～15μmol/L。⑤Cys C检测：采用美国德灵公司生产的BNⅡ特种蛋白检测仪，检测方法为免疫透射比浊法，参考值范围为0.60～1.25 mg/L。⑥血肌酐（serum creatinine，Scr）和血尿素氮（blood urea nitrogen，BUN）检测：采用奥林巴斯公司生产的AU 2700全自动生化分析仪，相关试剂由日本第一化工公司提供。

1.4 统计学方法

采用SPSS 10.0统计学软件进行分析。计量资料数据以均数±标准差（）表示，正态分布资料之间的比较采用t检验和方差分析，非正态分布资料间的比较采用秩和检验；计数资料用率表示，采用χ2检验；相关性分析采用Spearman相关分析；以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 患者一般情况比较

110例患者根据UAER的检查结果分为单纯糖尿病组（A组）、糖尿病肾病早期组（B组）和糖尿病肾病中晚期（C组），各组患者的基本情况如表1所示。各组患者间的性别比和年龄间无统计学差异（P＞0.05）；各组患者间的病程比较差异有统计学意义（P＜0.05），C组的患者确诊糖尿病的病程最长，且与A组相比差异有统计学意义（P＜0.05），表明糖尿病肾病的发生、发展与糖尿病本身的病程有一定的相关性；各组间GFR及肾功能分级的差异有统计学意义（P＜0.05），表明在一定程度上GFR可以作为反映糖尿病肾病病情的一个重要参考指标。

表1 各组患者的一般情况比较（）

表1 各组患者的一般情况比较（）

注：与A组比较，*P ＜0.05；与B组比较，#P＜0.05

组别例数 平均年龄（岁）性别（例）男 女平均病程（年）GFR（mL/min）肾功能分级（例）正常 代偿 失代偿A组390 B组C组39 38 33 21 18 17 18 20 16 61.3±4.8 58.5±6.3 61.7±5.0 7.8±2.1 12.7±2.5*15.5±2.3*#96.2±11.8 67.7±12.5*35.5±13.7*#20 36 3 003 0

2.2 Hcy、CysC 与 GFR、Scr、BUN 的相关性分析

各组患者的 Hcy、Cys C、GFR、Scr、BUN 如表 2 所示。 各组患者的GFR、Hcy、Cys C、Scr和BUN水平随病情的进展均有所增高，且增高水平有统计学意义（P＜0.05）。经Spearman相关分析显示，Cys C与 GFR、Scr、BUN的相关系数分别为 r=-0.770、0.846、0.701 （P ＜ 0.05），Hcy 与 GFR、Scr、BUN 的相关系数分别为-0.746、0.902、0.745 （P ＜ 0.05），而GFR 与 Scr、BUN 的相关系数分别为-0.688、0.372（P ＜ 0.05），其结果显示Hcy和Cys C与糖尿病肾病的进展有更为明显的相关性。

表2 各组患者 Hcy、Cys C、GFR、Scr、BUN 水平（）

表2 各组患者 Hcy、Cys C、GFR、Scr、BUN 水平（）

注：与A组比较，*P＜0.05；与B组比较，#P＜0.05

组别例数 GFR（mL/min）Hcy（μmol/L）Cys C（mg/L）Scr（μmol/L）BUN（mmol/L）A组B组C组39 38 33 96.2±11.8 67.7±12.5*35.5±13.7*#10.97±3.95 13.38±4.94*16.41±5.98*#0.69±0.19 1.21±0.54*2.93±0.61*#74.40±17.33 88.41±23.71*139.1±32.65*#5.11±1.44 5.73±1.83 9.33±3.29*#

2.3 Hcy、Cys C 诊断价值

根据患者Hcy和Cys C的结果，以Hcy≥15μmol/L和Cys C≥1.25 mg/L为阳性诊断标准，其结果如表3所示。Hcy诊断糖尿病肾病的灵敏度为87.32%，特异度为94.82%，约登指数为0.8214，阳性似然比为18.97，阴性似然比为 0.15，符合率为90.00%，阳性预测值为96.88%，阴性预测值为80.43%。Cys C诊断糖尿病肾病的灵敏度为90.14%，特异度为100.00%，约登指数为0.901 4，阳性似然比为3.71，阴性似然比为0.134，符合率为93.64%，阳性预测值为100.00%，阴性预测值为84.78%。

表3 Hcy、CysC诊断价值（例）

3 讨论

糖尿病肾病是糖尿病最严重的慢性并发症之一，也是肾内科的常见病之一。长期血糖水平控制不良是导致糖尿病进展、发生肾损伤等并发症的重要因素，2型糖尿病中有20.5%的患者并发肾病，5%～10%的患者最终死于糖尿病肾病引起的肾功能衰竭[4]。糖尿病肾病的发生与糖尿病性微血管病变有较大的关系，近年来的研究发现其与血管内皮损伤有关，也与血小板聚集、间质增生和胶原合成增加有一定关系[5]。

以往的临床经验发现，当糖尿病患者发现Scr和BUN轻度增高时，其肾脏的储备功能已经基本丧失，肾功能代偿已达极限，其中较多患者将会在短时间内进展入肾功能失代偿期，并逐渐发展为尿毒症，这一过程一旦开始几乎是不能逆转的，故及早地发现并干预糖尿病性肾病对改善糖尿病肾病患者的预后、延长患者生命有重要意义。

传统上用来反应肾功能的指标是Scr和BUN。Scr是体内肌酸分解代谢的产物，绝大多数由肾滤过排除体外，当GFR下降时其在血液中的浓度会有所上升，但在肾损伤的早期阶段，由于肾脏本身的储备功能和代偿能力，Scr的改变有时不很明显。同时，Scr受多种因素的影响，如肾小管分泌、患者本身肌肉水平、肉类摄入量、机体代谢水平等[6]。BUN是人体内蛋白质代谢的主要终产物，和Scr一样在肾损伤发生早期其也可在正常范围，且其影响因素更多，如肾炎、肾盂肾炎、心功能不全、休克、出血等。本研究也反映出在糖尿病肾病早期，Scr和BUN的改变不甚明显，尤其是BUN的改变与正常组相比差异无统计学意义（P＞0.05）。因此Scr和BUN作为糖尿病肾病的早期指标其灵敏性、可靠性均有所欠缺。

GFR是反映肾功能的最直接的指标，在肾损伤发生早期即可改变。目前常用的方法有血肌酐消除率换算或者通过SPECT直接测定，其中后者是最为准确的“金标准”，但需要特殊设备和核素药物、价格较贵、操作繁琐，不适合作为糖尿病肾病的早期筛查指标在临床上广泛推广。目前国内外通常以UAER，持续的微量白蛋白尿是肾小球功能早期损伤的敏感指标，而且可以作为预测糖尿病肾病进展和预后的指标之一，但测定需收集24 h尿液、过程较为繁琐且变化较大，受体位、蛋白摄入量、运动、尿路感染、心衰、月经等因素的影响，检测方法本身灵敏性较低、对非反应性白蛋白检测能力不足[7]。

Hcy是一种与血管损伤反应相关的氨基酸，大量的研究表明Hcy与动脉粥样硬化和糖尿病性肾损伤有相关性，高Hcy血症可以作为一种内源性致病因素，其可以通过直接的细胞毒性、诱导氧化应激和协同糖基化终末产物等途径损伤血管内皮，在糖尿病肾病的发生、发展中可能发挥了一定的作用[5，8-9]。本研究发现，Hcy与患者糖尿病肾病的进展程度有显著的相关性，且与Scr和BUN的变化相比更为明显，其灵敏度为87.32%，特异度为94.82%，阳性预测值为96.88%，阴性预测值为80.43%，早期诊断的价值较高。

Cys C是一个相对分子质量为13 kD的小分子蛋白质，为γ-球蛋白的组分之一，它在人体绝大多数有核细胞中表达较为恒定，其生成不受年龄、性别、炎症、肿瘤、内分泌、肌肉量、肉类摄入量等病理和生理状态的影响[7，10]，又因其唯一被肾小球滤过而不被肾小管重吸收或分泌，被视为一种新的、较为理想的反映肾小球滤过功能的物质，其血清浓度可以准确地反映GFR[11]。本研究表明，Cys C与糖尿病患者的GFR相关系数为-0.770（P ＜ 0.05），较 Hcy、Scr和 BUN 均强，并发现作为糖尿病肾病的诊断试验，其灵敏度为90.14%，特异度为100.00%，阳性预测值为100.00%，阴性预测值为84.78%，说明其具有很高的阳性诊断价值。

综上所述，Hcy和Cys C联合应用可以作为糖尿病肾病早期筛查的指标在临床上广泛推广应用。

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