胃低分化神经内分泌癌的病理学特征与早期诊断相关性研究

李 晨 夏绍友 张 勇

解放军总医院普通外科，北京 100853

胃低分化神经内分泌癌临床罕见，恶性程度高，预后差，即使手术联合化疗，仍有90%以上的患者5年内死于肿瘤复发和转移[1]，早期诊断十分困难。本研究通过进行手术前、后诊断结果比较，分析胃低分化神经内分泌癌早期诊断的病理学基础，寻找早期诊断的方法并探讨有效的治疗策略。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选择1993年1月～2011年5月在我院普外科住院并行手术治疗的胃低分化神经内分泌癌患者51例，其中，男40例，女11例，诊断时年龄为36～82岁，平均62.8岁。

1.2 方法

以胃镜、手术探查、病理检查、免疫组化结果为诊断依据进行综合判断。术前常规行上消化道X线钡餐造影检查，确定肿瘤大小、部位和范围。免疫组化法检测嗜铬粒蛋白（chromogranin A，CGA）、突触素（synaptophysin，SYN）、神经元特异性烯醇化酶（neuro specific enoclase，NSE）、Ki-67 和CD56 水平[2]。

1.3 诊断标准

1.3.1 胃镜诊断标准 根据1962年日本内镜学会的早期胃癌的分型标准，将早期胃癌分为Ⅲ型：Ⅰ型为隆起型，Ⅱ型为表浅型，其中，又分为3个亚型，分别为Ⅱa型（表面隆起型）、Ⅱb型（表面平坦型）和Ⅱc型（表面凹陷型），Ⅲ型为溃疡型。进展期胃癌内镜下分型沿用Borrmann分类法 （1923年）：BorrmannⅠ型为结节或息肉型，BorrmannⅡ型为非浸润溃疡型，BorrmannⅢ型为浸润溃疡型，BorrmannⅣ型为弥漫浸润型。

1.3.2 肿瘤分期 肿瘤分期按照Rindi等[2]推荐的胃低分化神经内分泌癌分期标准。

1.4 统计学方法

采用SPSS 17.0统计学软件进行数据分析，计数资料用率表示，组间比较采用χ2检验，以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 术前诊断情况

本组51例患者，31例术前经胃镜、病理学诊断为胃低分化神经内分泌癌；术前诊断为鳞癌11例，腺癌9例。

2.2 术中探查情况

术中探查发现，病变部位位于贲门32例，胃窦10例，胃体9例。病灶大体形态显示，隆起型10例，溃疡型27例，浸润溃疡型14例。测量肿瘤大小显示，肿瘤最小为1.5 cm 1例，最大为15 cm 1例，肿瘤直径＞6.8 cm 32例，≤6.8 cm 19例。探查51例患者总淋巴结数目573个，其中，转移淋巴结数目173个。本组51例患者中神经浸润36例（70.6%），淋巴结转移40例 （78.4%）， 脉管转移18例 （35.3%）， 远处转移9例（17.6%）。51例患者均行手术治疗，采用根治术46例，姑息术5例。7例（13.7%）行远端胃切除，32例（62.7%）行近端胃切除，12例（23.5%）行全胃切除。

2.3 术后病理诊断及免疫组化结果

术后病理诊断显示，肿瘤发生部位以近端为多，占62%（32/51），诊断时多为进展期，占 64.7%（33/51），伴有局部淋巴结和远处转移；镜下观察肿瘤细胞体积较小，胞质稀少，排列呈巢状，多伴有坏死，肿瘤细胞增值活跃。免疫组化结果显示，NSE阳性41例，阳性率为80.4%；SYN阳性36例，阳性率为70.6%；CGA阳性 25例，阳性率为49.0%；CD56阳性 26例，阳性率为51.0%；Ki-67阳性 27例，阳性率为52.9%。

2.4 肿瘤生物学特性

2.4.1 肿瘤大小与转移的相关性 根据肿瘤大小将患者分为两组，即肿瘤直径＞6.8 cm组和肿瘤直径≤6.8 cm组，两组神经浸润、淋巴转移、脉管转移、远处转移发生率差异无统计学意义（P ＞ 0.05）。 见表 1。

表1 肿瘤大小与转移情况[n（%）]

2.4.2 淋巴结转移情况 51例患者中有40例伴淋巴结转移，总转移率为78.43%。本组经根治性切除术后累计检查淋巴结573个，平均每例检查淋巴结数目约14个，其中，共发现转移淋巴结173个，平均每例转移淋巴结数约为4个。

3 讨论

胃低分化神经内分泌癌临床表现无特异性，多数患者就诊时，病变已到晚期，造成患者预后差，死亡率高。导致胃低分化神经内分泌癌早期诊断困难的原因，目前多认为是生物学行为恶性程度高，增殖活跃，常伴脉管浸润和神经浸润，导致早期病例少见；早期临床表现无特异性，与其他类型胃癌从症状上难以鉴别；辅助检查B超、CT或MRI缺乏特异性；术前胃镜检查虽取得病理活检能确诊，但受取材不当或标本量太小的影响，有时也难以确诊。国内文献报道，胃低分化神经内分泌癌误诊率高达52.6%～82.6%[1]。本组患者术前或入院被诊断为胃低分化神经内分泌癌31例，诊断正确率为60%。

胃低分化神经内分泌癌生物学行为独特，恶性程度高，临床罕见，因对其认识不足，导致早期诊断困难。深刻认识胃低分化神经内分泌癌病理特征，是早期诊断的基础。胃低分化神经内分泌癌是胃神经内分泌肿瘤，根据WHO定义和分类，胃神经内分泌肿瘤可分为3种类型：高分化神经内分泌肿瘤（类癌）、高分化神经内分泌癌（恶性类癌）和低分化神经内分泌癌（小细胞癌）。而胃低分化神经内分泌癌被定义为一种由高度异型、大小不等的肿瘤细胞组成的恶性上皮性肿瘤，常伴有坏死、脉管浸润或神经浸润[3]。胃低分化神经内分泌癌作为一种独特的病理类型，有着自身的一些临床病理特点。本组资料显示，51例患者就诊时呈进展期病变32例（62.7%）。肿瘤无论大小，神经浸润、脉管浸润、淋巴结转移、远处转移发生率均较高。提示胃低分化神经内分泌肿瘤恶性度较高，侵袭性强，预后极差。51例患者淋巴结检查数目为573个，转移淋巴结数目为173个。说明该肿瘤容易发生转移，且转移速度快。

术前胃镜检查是早期诊断胃低分化神经内分泌癌的重要手段。胃镜检查阳性率低，源于胃镜活检组织取材小且肿瘤组织常有异质性，镜下形态和低分化腺癌或恶性淋巴瘤等有时难于区分，易被误诊[4]。为提高早期胃镜检查的准确率，对临床怀疑胃低分化神经内分泌癌的患者，取活检标本时需注意标本量要足够大，深度要达到黏膜肌层；取材时，应避开出血及坏死部位[5]，确保用做活检的标本取得准，取得够，取得巧。

肿瘤标记物检测在胃低分化神经内分泌癌的早期诊断中具有重要价值，现在临床常应用标记物有SYN、NSE、CGA、Ki-67或CD56等。其中，血清CGA检查可能对胃低分化神经内分泌癌的诊断有重要意义。研究表明，60%～80%的胃低分化神经内分泌癌患者中血清CGA水平高于正常，而CGA恰恰是神经内分泌细胞中分泌颗粒所释放的代表其分泌特征的物质[6]。 本组资料显示，NSE、SYN、CGA、CD56、Ki-67的免疫组化检查阳性率分别为80.4%（41/51）、70.6%（36/51）、49.0%（25/51）、51.0%（26/51）、52.9%（27/51）。 联合检测多种内分泌标记物，有助于增加检查敏感性，减少漏诊，但是肾功能不全、慢性胃炎以及服用质子泵抑制剂的患者血清CGA亦会增高[7]，应注意临床鉴别。同时应指出，胃低分化神经内分泌癌与胃高分化神经内分泌癌在治疗和预后等方面均不同，临床应注意区别。近年有报道，血清5-羟色胺及24 h尿5-羟吲哚乙酸对诊断神经内分泌癌（NEC）的特异度为90%～100%，但其灵敏度仅为 65%～70%[8]。

影像学检查可作为胃低分化神经内分泌癌早期诊断的常规检查。CT对直径大于3 cm的肿瘤检出率为100%。MRI可检出50%的原发肿瘤和80%的转移性肿瘤[9]。生长抑素受体核素显影是诊断NEC既敏感又特异的显像方法，可定性及定位诊断消化系统NEC，也能发现其他方法无法检出的病灶和转移灶，对肿瘤直径大于1 cm者，其敏感度为80%～90%，对远处转移病灶的检出敏感度可达96%。近年发展起来的PET-CT对NEC的定位、定性诊断也有重要诊断意义[10]。但影像学检查对于早期病变的确认以及病变性质的确定，仍有待进一步研究。

胃低分化神经内分泌癌的各种辅助检查手段单一应用时，特异性差，敏感性低，很难为临床提供确切的诊断依据，导致术前诊断十分困难。目前胃低分化神经内分泌癌的最终确诊，还是主要依靠术中探查及术后病理诊断，但这时绝大多数患者病变已处进展期或晚期，难以根治。根治性切除可能提高患者的生存率，表明早期诊断是影响预后的关键因素之一。

有文献报道，近50年来胃类癌的发病率呈上升趋势，在胃恶性肿瘤中的比率由0.4%上升到1.8%，在胃肠道类瘤中的比例由2.4%增加到8.7%[11]。随着人们对胃低分化神经内分泌癌独特生物学行为的认识和理解，随着内镜筛查、超声影像、生长抑素闪烁显像法和其他影像技术的应用，有望提高胃低分化神经内分泌癌的检出率[12-13]，但目前胃低分化神经内分泌癌早期诊断和早期治疗还需进一步研究和探索。

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