肝素或不同剂量尿激酶对结核包裹性胸腔积液临床疗效的对比研究

朱贵朝

结核性胸膜炎是由结核杆菌引起的胸膜炎性病变，其临床表现为胸腔积液，约占全部胸腔积液病因的一半。结核性胸腔积液由于富含蛋白质容易引起胸腔粘连和胸膜增厚，大部分患者通过正规治疗合理抽液都能治愈，但仍有部分患者由于就诊时间晚，胸水处理不及时，甚至不恰当，使胸水包裹或被分割成多个小房形成胸膜腔纤维化，甚至瘢痕形成，导致抽液困难，严重者可导致胸廓塌陷，影响胸廓扩张从而损害肺功能。目前纤溶药物尿激酶及抗凝药物肝素均有报道被推荐应用于结核包裹性胸腔积液的治疗。但对肝素或不同剂量尿激酶的疗效和安全性报道较少，本研究旨在比较肝素或不同剂量尿激酶对结核性胸腔积液的疗效和安全性。

资料与方法

一、研究资料

20例患者为2009年5月～2011年2月在我院呼吸科住院的结核性胸腔积液患者。所有患者均符合入选标准:①有发热、盗汗、乏力、纳差等结核中毒症状;② X线片及B超证实有包裹性胸腔积液和(或)胸膜肥厚;③实验室检查符合渗出性积液改变;④PPD皮试强阳性;⑤抗结核治疗症状改善，胸水吸收;⑥病史不超过1周。采用抽签法随机分为4组:A组(肝素组)、B组(10万IU尿激酶组)、C组(25万IU尿激酶组)、D组(50万IU尿激酶组)。A组20例，男10例，女10例;年龄(39.3±5.1)岁;病情轻(少量积液)、中(中量积液)、重(大量积液)分别为5、10和5例。B组20例，男9例，女11例;年龄(41.8±4.0)岁;病情轻、中、重分别为5、9和6例。C组20例，男12例，女8例;年龄(37.6±10.6)岁;病情轻、中、重分别为5、8和7例。D 组20例，男9例，女11例;年龄(38.6±11.7)岁;病情轻、中、重分别为6、7和7例。各组患者的年龄、性别及病情构成均无显著差异(P均＞0.05)。本研究经过我院伦理委员会批准，患者签知情同意书。

二、研究方法

1.所有患者给予2HRZ/4HR方案抗结核治疗:为了便于观察和治疗，经B超检查定位后，胸腔内置入中心静脉导管，首次抽取胸腔积液100 ml后，患者随机接受胸腔内注入稀释于20 ml生理盐水的肝素1.25万IU(南京新天生物制药有限公司)或尿激酶10万 IU(沈阳光大制药有限公司)，或胸腔内注入尿激酶25万 IU，或尿激酶50万 IU，3次/周。注药后转动体位使注入药物在胸腔内分布均匀。第一次注药24 h后抽胸腔积液500 ml，以后导管引流直到胸腔积液消失，如B超检查证实无胸腔积液或积液厚度＜0.5 cm时拔出导管。记录胸腔积液引流量。

2.纤维蛋白原和D-二聚体测定方法:用试管收集胸腔积液2 ml，以离心机2500 r/min离心10 min，取上清液待测。纤维蛋白原测定使用克劳氏法，D-二聚体测定使用免疫比浊法。在CA1500全自动血凝分析仪上进行测定。

三、统计学处理

结 果

1.胸腔积液中纤维蛋白原和D-二聚体的变化:胸腔内注入肝素及不同剂量尿激酶24 h后A组治疗后纤维蛋白原的含量较治疗前明显升高(P＜0.05)，B、C、D组降低(P＜0.05)。各组胸腔积液中D-二聚体含量均显著升高，A组(P＜0.05);B组(P＜0.05);C组(P＜0.05);D组(P＜0.05)，见表 1。

2.各组胸腔积液的引流量及引流时间的比较:胸腔积液吸收时间4组间无显著差异(P＞0.05)。A及D组的胸腔积液引流量较B、C组显著增多(P＜0.05)，其中C组的胸腔积液引流量较B组增多，P＜0.05，A组的胸腔积液引流量较D组无显著差异(P＞0.05)，见表2。

3.不良反应:胸腔内注入肝素及不同剂量尿激酶后测量血凝四项检查均未见异常。但各组均出现不同程度的血性胸水及胸痛，多数在注入药物2次以上时出现，停止向胸腔内注入药物后逐渐消失，其中A组及D组的发生率达50%，见表3。

讨 论

结核性胸膜炎是目前胸膜炎中最常见的一种。结核性渗出性胸膜炎早期不仅胸膜充血肿胀且渗出液中含有大量纤维蛋白，再加上结核性胸膜炎患者的胸膜间皮细胞与其他炎症细胞大量合成并释放纤溶酶原激活物抑制剂，使胸腔积液处于低纤溶水平，在此病理情况下，纤维蛋白沉淀于横隔及纵隔层胸膜上堵塞了横隔及纵膈层胸膜微孔，使渗出液的吸收明显减少［1］。结核性胸腔积液中含有的纤维蛋白可沉积于胸膜，形成纤维素苔，导致胸膜增厚，同时在胸膜纤维化过程中，在壁层与脏层胸膜间形成网格状粘连点，促进多房性胸膜腔积液形成。而且纤维蛋白、纤维蛋白原以及它们的降解产物含有一些易被忽视的炎性作用，如充当趋化物，影响血管通透性，促进纤维细胞粘附和增值，以及产生胶原蛋白、粘多糖等，是临床穿刺失败的常见原因［2］。若患病初期得不到及时诊治，导致胸膜发生包裹，则直接影响患者的肺功能［3］。本研究表明结核性包裹性胸腔积液中存在纤维蛋白原及D-二聚体，纤维蛋白原经凝血酶作用转变为纤维蛋白，纤维蛋白经降解转变成D-二聚体。D-二聚体反映总的纤维蛋白降解，检测D-二聚体能有效地了解纤溶活性［4］。

表1 胸腔积液中纤维蛋白原和D-二聚体治疗前后的变化(n=20，)Table 1 The changes of fibrinogen and D-dimer in pleural effusion(n=20，)

表1 胸腔积液中纤维蛋白原和D-二聚体治疗前后的变化(n=20，)Table 1 The changes of fibrinogen and D-dimer in pleural effusion(n=20，)

注:与治疗前比较P＜0.05;不同尿激酶组的D-二聚体治疗前后比较P＜0.05

纤维蛋白原(g/L)D-二聚体(mg/L)组别治疗前 治疗后24 h t值 P值 治疗前 治疗后24 h t值 P值A 组 0.37 ±0.07 1.23 ±0.15 -23.58 0.00 45.74 ±4.99 605 ±4.89 -34.21 0.003.57 ±6.63 -10.86 0.00 B 组 0.36 ±0.06 0.28 ±0.05 4.62 0.00 43.56 ±6.47 66.65 ±5.69 -11.33 0.00 C 组 0.39 ±0.06 0.25 ±0.06 7.30 0.00 43.08 ±5.01 76.50 ±6.78 -16.78 0.00 D 组 0.35 ±0.06 0.21 ±0.06 8.85 0.00 45.78 ±5.96 81.

表2 引流量及引流时间的比较(n=20，)Table 2 Comparison of volume of pleural effusion drainage and absorption time(n=20，)

表2 引流量及引流时间的比较(n=20，)Table 2 Comparison of volume of pleural effusion drainage and absorption time(n=20，)

注:aF=8.86，P=0.00，两两比较:A组与B组、C组，B组与C组、D组有差别(P＜0.05)，A组与D组无差别，D组与C组无差别(P ＞0.05)。bF=0.07，P=0.98，两两比较:各组间均无差别(P ＞0.05)

组别 胸腔积液的引流量(ml)a 引流时间(d)b A组2765 ±504 11.3 ±5.22763 ±530 11.5 ±5.4 B 组 2100 ±410 11.9 ±5.2 C 组 2428 ±460 11.2 ±5.3 D组

表3 各组出现血性胸水及胸痛的比较Table 3 Comparison of bloody pleural effusion and chest pain

结核性包裹性胸膜炎应用尿激酶注入胸腔治疗已有报道，其有效率达80% ～100%［5］。本研究向胸腔内注入尿激酶，发现尿激酶可使胸腔积液中的纤维蛋白原下降及D-二聚体上升，而且剂量越大的尿激酶引流的胸腔积液量及降解产生的D-二聚体越多。D组治疗后的D-二聚体量及胸腔积液引流量与B组比较P＜0.05，有统计学意义。表明尿激酶能非特异的激活纤维蛋白溶酶原，使其变成纤维蛋白溶酶，降解纤维蛋白为D-二聚体，使纤维化胸腔积液的小房间隔及胸膜增厚的纤维蛋白溶解，胸腔积液的黏稠度下降，减轻胸腔内的炎症性反应，使积液可自由流动，并使胸腔组织的毛细血管淋巴管畅通，血管、肺循环增加使药物易渗入病灶部位，促使病变治愈［6］。

向胸腔内注入肝素治疗胸腔积液的报道较少，本研究表明注入肝素可使胸腔积液中的纤维蛋白原及D-二聚体上升，胸腔积液的引流量增多，引流量与D组相当，而且比B组、C组的引流量明显增多，P＜0.05，有统计学意义。其发生机制目前认为是肝素抑制局部的促凝血活性，抑制因子X的活化和凝血酶的作用。肝素可激活抗凝血酶Ⅲ (AT-Ⅲ)，活化AT-Ⅲ与凝血酶形成不可逆的复合物，从而抑制纤维蛋白原转变为纤维蛋白;肝素还可促进内皮细胞释放t纤溶酶原激活物，增强纤溶活性［7］。此外还可以影响成纤维细胞的黏附和增生，影响细胞外基质的产生，与组织损伤和修复的生长因子和细胞介素的相互作用。通过肝素的抗凝及继发的纤溶协同作用，纤维蛋白降解而减低了胸腔积液黏稠性，消除或减轻胸膜的粘连和间隔形成，使胸腔积液引流通畅，因而胸腔引流量增加。

虽然有报道认为向胸腔内注入肝素或大剂量尿激酶多能较为彻底溶解纤维蛋白，有利于消除肥厚胸膜以及纤维小房分隔的形成，利于胸腔积液吸收及引流［5，8］。但是本研究也发现肝素或大剂量尿激酶组的胸液引流量虽然明显增加，可出现血性胸水及胸痛的比例却高达50%。产生的原因笔者认为可能为肝素抑制了局部的促凝血活性，特别是抑制了因子X的活化和凝血酶的作用，至使胸膜毛细血管出血不易停止。大剂量尿激酶使得形成胸膜增厚的纤维蛋白大量溶解，至使原来因胸膜增厚闭塞的毛细血管迅速灌注，出现再灌注出血。

本研究结果显示肝素或尿激酶注入胸腔均能对结核包裹性胸腔积液有明显疗效，是减少胸膜增厚及粘连的有效方法，但胸腔内反复多次的注入肝素或大剂量的尿激酶容易出现血性胸水及胸痛等不良反应，应慎用。而从D组及C组的胸水引流量比较(P＞0.05)，无差别。故从安全及有效的角度出发，笔者建议临床上应用25万IU的尿激酶反复多次的胸腔内注入治疗结核包裹性胸腔积液较好。

1 俞森洋.胸膜疾病的研究进展［J］.临床肺科杂志，2005，10(1):8-10.

2 李远华.胸腔注入尿激酶治疗结核性胸膜炎54例临床观察［J］.吉林医学，2010，31(3):328-329.

3 曹敬银.胸腔内注入尿激酶对结核性胸膜炎的疗效观察［J］.临床肺科杂志，2007，12(11):11801.

4 吕友堤，陈 平，徐 敏.测定胸液中D-二聚体含量的临床意义［J］.湖南医科大学学报，2000，25:71-72.

5 王茂军.不同剂量尿激酶辅助治疗结核包裹性胸腔积液临床观察［J］.医药世界，2009，11(1):1-2.

6 Cases Viedma E，Lorenzo Dus MJ，Gonzalez-Molina A，et al.A study of loculated tuberculou spleural effusions treated with inteapl eural urokinase［J］.Respir Med，2006，100(11):2037-2042.

7 李家增，贺石林，王鸿利.血栓病学［M］.北京:科学出版社，1998:53-64，439-455.

8 黄炎明，谢灿茂，左万里.胸腔内注入肝素或尿激酶治疗结核性胸膜炎的临床对比研究［J］.中国呼吸与危重监护杂志，2009，8(3):247-250.