局限期小细胞肺癌合并胸水临床特点及预后因素分析

许昆鹏 王优优 齐静 赵路军 王平

小细胞肺癌（small cell lung cancer, SCLC）约占原发肺癌患者的13%[1]，相对于非小细胞肺癌，具有恶性程度高，进展快，易发广泛转移的生物学特点。临床上常采用美国退伍军人医院两期法和国际抗癌联盟（Union for International Cancer Control, UICC）肺癌TNM方法进行分期。通常将含有肿瘤细胞的胸水称为恶性胸水，TNM分期归为M1a、IV期[2]。1989年国际肺癌协会（International Association for the Study of Lung Cancer, IASLC）共识，将胸水不管恶性还是良性，均归为局限期[3]。而2007年第七版TNM分期究发现含有恶性胸水的SCLC患者生存期介于局限期和广泛期无胸水的患者之间[4]。对于胸水过少的患者无法定性诊断时，胸水一般就无法进行适当地分期归类。研究人员发现胸水（pleural effusion, PE）的存在影响患者的生存时间，即使是少量，也是肺癌预后的不良因素[5-8]。我们的研究结果同样表明对于局限期SCLC，含有胸水的患者生存期明显缩短，是预后不良的独立因素，不过经治疗后胸水消失的患者生存时间明显获得延长，本研究回顾性分析本院542例局限期小细胞肺癌（limited-stage small cell lung cancer, LS-SCLC）中治疗前合并胸水患者109例临床及预后特点，并对胸水患者进行了相关预后因素分析。

1 材料和方法

1.1 临床资料 回顾分析了2007年10月-2016年1月期间在天津医科大学肿瘤医院初诊为局限期SCLC （美国退伍军人医院分期标准）患者，共542例，其中经影像学证实，初治时合并胸水患者为109例。所有患者均经病理学或细胞学证实为SCLC且按照（UICC 2009年）肺癌TNM分期重新进行临床分期，见表1。

1.2 治疗情况和分组 109例含有胸水患者均接受相关治疗，其中83例接受放疗，同步放疗45例，序贯放疗35例，术后放疗3例，单独化疗23例，手术5例；其中107例患者接受不同周期诱导化疗，其中42例接受EC方案化疗，58例接受EP方案，余4例接受其他方案化疗；32例患者于放化疗后接受脑预防照射（prophylactic cranial irradiation, PCI）；经治疗后，67例患者胸水消失，32例仍存在，有5例患者无法评估，5例患者手术；只有4例患者进行胸水病因学检测，均未检测到肿瘤细胞，其他病人因胸水量过少无法进行穿刺，所有患者均未进行相应的局部胸水治疗；其中5例患者为双侧少量胸水，余均与患者肿瘤同侧。

1.3 随访和观察终点 随访截止2017年5月1日，其中259例（47.9%）患者死亡。总生存期：从病理确诊日期开始至患者死亡或末次随访日期；无进展生存期（progressionfree survival, PFS）：从病理确诊开始至肿瘤出现影像学证实的进展复发或末次随访日期。

1.4 统计学方法 采用SPSS 23.0软件进行统计学分析，组间资料比较采用卡方检验，运用Kaplan-Meier法进行单因素预后分析，Cox模型进行多因素预后分析，P＜0.05为差异具有统计学意义。

2 结果

2.1 患者生存时间 全部患者中位OS为29.4个月，1年、3年的生存率分别为87.2%、41.0%，中位PFS为18.2个月，1年、3年的PFS生存率为66.0、37.0%，合并胸水患者中位OS、中位PFS分别为21.0个月、14.1个月，而初治时无胸水的患者为31.7个月、19.1个月，有、无胸水的OS、PFS有明显差距（P=0.001,P=0.014），见表2。

2.2 SCLC预后因素分析 将影响局限期SCLC患者的单因素分析结果中P＜0.20（年龄、吸烟、吸烟量、PCI、分期、KPS评分、治疗方案）临床因素纳入Cox多因素分析，结果提示胸水是局限SCLC的独立预后因素（P=0.005），见表 3。

2.3 影响胸水患者OS单因素预后分析 纳入分析危险因素依次有：年龄、性别、吸烟、吸烟指数、KPS（Karnofsky performance status）评分、肿瘤位置、肺不张、分期、淋巴结分期、PCI、治疗后胸水状态、治疗方案以及实验室指标，发现KPS评分、有无合并肺不张、TNM分期、淋巴结分期、治疗后胸水状态有明显差异（P＜0.05）。同时将P＜0.20的变量纳入多变量回归模型中进一步分析，发现治疗后胸水状态是小细胞肺癌合并胸水患者的独立预后因素（P=0.016），见表4-表6。

表1 患者一般临床资料Tab 1 Patients characteristics

表2 患者生存生存时间数据Tab 2 Survival time of patients

表3 局限期小细胞肺癌患者Cox模型多因素分析表3 Results of analysis of survival factors of overall small cell lung cancer patients

图1 治疗后胸水未消失、消失及初治无胸水三组患者生存曲线图.A：OS；B：PFS。Fig 1 Kaplan-Meier curves of survival time for three groups.Group 1 pleural effusions disappearing after treatment ; Group 2 without pleural effusions disappearing after treatment; Group 3 no pleural effusions before treatment.A: OS；B: PFS.

表4 胸水患者患者资料及单因素分析Tab 4 Demographic charateristics and survival time of patients

表5 实验室相关预后因素Tab 5 The effect of laboratory data on survival time

表6 多因素分析结果Tab 6 Results of Cox regression for multivariate analysis of survival factors

2.4 治疗后情况 初治无胸水与经治疗后胸水消失、胸水未消失三组患者中位OS分别为31.7个月、23.2个月、16.8个月，中位PFS为19.1个月、17.9个月、11.4个月，三组生存期之间比较有明显差异性（Log-rankP＜0.001,P＜0.002）；其中治疗后胸水消失、胸水仍存在两者有明显差距（P=0.046,P=0.013），对于无胸水与胸水消失组的患者，虽然OS、PFS缩短，但无明显差距（Log-rank P=0.088,P=0.656），胸水未消失的患者与初治无胸水的之间Log-rankP均＜0.001，见表2、图 1。

2.5 治疗效果 而对于胸水的患者，放化疗（n=81）与单纯化疗（n=23）患者的OS、PFS相比并无明显差异（P=0.243,P=0.390），中位OS分别为21.0个月、17.8个月，中位PFS为13.8个月、17.2个月，进一步对放化疗的患者进行分析，同步放化疗（n=45）与序贯放化疗（n=36）相比P均＞0.05（P=0.942,P=0.916），中位OS 21.0个月、21.0个月，中位PFS为13.1个月、14.1个月。

3 讨论

本研究结果显示，初诊为为LS-SCLC中合并胸水的患者约20.1%（109/542），高于07年报道的13.0%（145/1,113），以及2008年日本学者Ryu研究的16.6%（62/373），但低于15年韩国研究学者Niho的27.0%（37/137）[5,6]。初诊时合并胸水的LS-SCLC患者比例约在13.0%-27.0%范围。本研究显示含有胸水患者的中位OS、PFS为21.0、14.1个月，初治时无胸水的患者31.7个月、19.1个月，两组中位OS均高于日本Ryu报道研究（11.8个月、20.9个月），不过该两项研究一致的是，有、无胸水的患者生存期均有显著差异。对于胸水临床因量的缘故无法行穿刺患者，有人把CT上胸水厚度＜10 mm称为少量胸水，同时也有人把＜20 mm归于少量，相较无胸水的肺癌患者或恶性胸水患者生存期都有明显差距，甚至有人将一些无法定性的患者也算为少量胸水之中，但结果均一致的说明胸水存在就会影响肺癌患者的生存期，这种所谓”少量胸水”被认为可能是恶性胸水的早期阶段[5,7-10]。

本文对影响SCLC预后的因素进行了多因素分析，提示胸水、分期等是LS-SCLC的独立预后因素。NCCN指南推荐胸水细胞学阳性的患者为恶性胸水，把细胞学阴性归为良性，但胸水量过少无法行细胞学检查，无法明确病因时不作为分期依据。本文研究109例患者只有4例做了病因学检测，均为阴性，其他患者因胸水量过少临床上无法进行胸水穿刺，结果提示合并胸水的患者预后缩短，同其他研究结果一致，均提示无论恶性胸水还是少量胸水均是肺癌的不良预后因素，原因可能是胸水的存在进一步增加了肿瘤的负荷[5,10-11]。

对于LS-SCLC合并胸水单因素分析提示患者临床分期、KPS评分、淋巴结分期、肺不张、胸水治疗后状况P值有意义，把这些因素纳入多因素分析，分析提示胸水治疗后消失是患者预后独立因素，表明我们在治疗初要以把这作为治疗目标之一。不难理解，临床分期和淋巴结分期都是基于TNM基础上，所以单因素提示影响预后[12]，胸水患者主要分布在较晚期，或者是纵膈淋巴结转移或者N2以上，胸水产生与肿瘤负荷有一定程度的联系。KPS评分表示人体功能状态评分，一般评分越高代表患者身体状况越好，在恶性胸水研究中表明也是人体的功能状况或者体力状况，影响患者的预后[13]。肺不张作为肺癌T分期非肿瘤大小的指导分期因素，在一定程度上影响患者预后[14,15]。本研究结果提示合并肺不张的胸水患者预后差，具体原因有待进一步研究。治疗后患者胸水消失的患者生存期明显好于为消失的患者，虽较无胸水患者有所缩短，但无明显差距（P=0.088）。对于LS-SCLC合并胸水的治疗暂无大量的循证医学证据，这部分患者也尚无明确治疗方案。Ryu研究表明有对于诱导化疗有效，即治疗后胸水消失的患者，放疗可以延长生存时间，但差异并不明显（P=0.196）[6,16]。我们研究结果显示，对于胸水的患者，放化疗与单纯化疗组并无明差异（P=0.261），而且同步与序贯相比无明显差异（P=0.942），由于单纯化疗病例数据过少，同时未考虑量的因素，仍需更多病例进一步证实。

最后，本文尚存在一些不足之处，未把胸水量纳入分析，所以仍需进一步研究，初诊合并胸水是LS-SCLC患者的不良预后因素，治疗后胸水消失患者生存期明显转归，如何进一步提高这些患者的生存期尚待进一步研究。