磁性纳米粒在抗肿瘤药物中的应用

魏亚超 ，刘皈阳，张洪峰，颜青华，王乐，陈晨，李倩

1.河北省邯郸市中心医院药剂科，河北 邯郸 056001； 2.解放军总医院第一附属医院药剂药理科， 北京 100048

1 引言

目前，癌症已经成为严重威胁人们生命的主要疾病之一，其引起的死亡人数超过了艾滋病、肺结核和疟疾的总和。据统计，2007年全球新增癌症病例1200多万，死亡760万，相当于每天有20,000余人死于癌症[1]。由于人口增长和老龄化的问题，2050年全球新增癌症病例将超2700万，死亡人数也将达到1750万。目前，目前临床上治疗肿瘤的方法主要有外科切除、放射治疗和化学药物治疗。这些方法可抑制肿瘤进一步恶化，起到积极治疗效果，但肿瘤定位、转移和过量药物的不良反应极大限制了它们的应用。随着磁性纳米粒的研究深入为抗肿瘤药物的靶向制导、缓控释释放提供了依据，也为以上为题提供新的、可行的解决方法。本文将简要介绍磁性纳米粒的性质，然后重点对近年来其在药物靶向、缓控释领域中的研究做一综述。

2 磁性纳米粒的性质

磁性纳米颗粒是一种处于纳米级(1～100nm)的磁性材料，目前使用以铁及铁系氧化物居多(γ-Fe2O3及Fe3O4)。因其是纳米量级的，所以具备以下性质：(1) 呈现超顺磁性，产热机制主要是奈尔驰豫(neel relaxation)[2]。在同样的交变磁场作用下，单位质量相同成分的纳米级铁磁粒子产热效率比微米级粒子高出1000倍[3]，并且产热性能稳定，产热与粒径关系不大[4]。(2) 肿瘤细胞对磁性纳米粒的亲和力比较高，这样就保证了药物能够进入到肿瘤细胞发挥作用，同时降低正常细胞中的药物浓度减少了毒副作用。(3) 具有良好的生物相容性和降解性，毒性较低甚至无毒。现在的研究已经证实医用纳米级Fe3O4磁性纳米粒生物相容性较好，急性毒性低[5]，而表面经过修饰的Fe3O4磁性纳米粒生物相容性更好，毒性也更低[6]。(4) 磁性纳米粒在肿瘤细胞分离后，在子细胞中同样具有高保留性，可杀灭肿瘤子细胞。

3 用于肿瘤的靶向药物治疗

目前，抗肿瘤药物均使用全身给药的方式(静脉给药或口服给药)。尽管可供选择的化疗药物有200多种，但这些药物无一例外都存在着严重的毒副反应，给肿瘤患者的生活质量带来了很大影响，部分患者(特别是老年患者)往往无法耐受整个疗程。近年来，虽然陆续出现了曲妥珠单抗、利妥昔单抗、吉非替尼、埃罗替尼等毒副反应较轻的分子靶向性肿瘤治疗药物，但这些药物仅对特定的肿瘤，甚至是特定基因型的肿瘤有效，并且价格昂贵，难以普遍应用[7,8]。因此在肿瘤放、化疗中，国内外都在寻找一种选择性杀伤肿瘤细胞而不损伤正常组织细胞的方法。而磁性纳米粒因为具有较强的磁响应性，为肿瘤的靶向治疗提供了新的选择。

与传统靶向制剂相比，磁靶向制剂具有以下优点：(1)具有被动靶向和物理靶向双重靶向效果，能够更好地实现靶向给药的目的。(2)穿越传统药物难以通过的血脑屏障(blood - brain barrier, BBB)，提高脑内药物浓度，发挥脑靶向作用，为中枢神经系统及其他脑内用药开辟了新的途径[9]。(3)载药量高，增加药物的稳定性和生物利用度，延长药物作用时间，减少药物用量。(4)可与肿瘤热疗联合，达到联合治疗的效果。

龚连生等[10]观察了磁性阿霉素白蛋白纳米粒在移植性肝癌模型中的磁靶向性，他们的研究发现在磁场的作用下，磁性阿霉素白蛋白纳米粒在大鼠移植性肝肿瘤中的聚集明显增加(磁区肿瘤组织的发射活性为非磁区正常肝组织放射活性的8.7倍)；即使肝肿瘤区没有外加磁场，由于肿瘤组织和正常肝组织血管密度的差异，磁性阿霉素白蛋白纳米粒在肿瘤组织中的分布也明显高于正常肝组织(无外加磁场情况下，肿瘤组织的放射活性为正常肝脏的2.8倍)。该研究很好的说明了磁性药物纳米粒具有被动靶向和物理靶向的双重靶向作用。

4 用于抗肿瘤药物的缓控释载体

随着医学和智能材料发展，现在越来越多的将磁性纳米粒和一些新的智能材料结合起来制备成新型的靶向药物缓控释剂型。在目前的研究中，将磁性纳米粒和脂质体、温敏水凝胶结合起来作为抗肿瘤药物缓控释载体的比较多。

4.1 用于抗肿瘤药物的缓释载体 华中科技大学的董强等[11]采用逆相蒸发法研制出磁性吉西他滨隐形纳米脂质体(MGSL)，同时考察MGSL的理化性质等各项因素。结果显示：优化制备的MGSL除了提高所携带的吉西他滨的稳定性、减低其毒副反应、延长其作用时间、减少其给药量及给药频率以外，还能在定向于肿瘤部位的外磁场作用下有效提高肿瘤组织内化疗药物浓度，显著抑制肿瘤组织的生长，发挥抗肿瘤效应。并且，单次给予MGSL，其体内药物代谢动力学符合二室模型，其分布半衰期、消除半衰期、药-时曲线下面积、表观分布容积和消除率较单纯的吉西他滨有着显著性差异，表现出较好的体内缓释效应。

阳兵等[12]也制备了载有多西紫杉醇的磁性聚乳酸-羟基乙酸纳米缓释微球，高效液相分析载药高分子缓释微球具良好的缓释性能，细胞热化疗实验发现磁性纳米粒联合载药缓释微球具有良好的热协同效应。.

4.2 用于抗肿瘤药物的控释载体 Nitin S.Satarkar，J.Zach Hilt[13]将磁性纳米粒和温敏水凝胶结合，制备了载有药物的磁性温敏水凝胶。并通过交变磁场使磁性纳米粒生热进而控制温敏水凝胶的温度，而随着温度的变化温敏水凝胶的体积会发生相应的变化，药物的释放速率也会发生变化。见图1。

我们的研究[14]也表明，将磁性纳米粒加入到PLGA-PEG-PLGA温敏水凝胶中，通过体外交变磁场可以很好的控制水凝胶的温度，进而通过控制水凝胶胶束的聚集于分散来控制药物释放速度。这样就可以构建一个通过交变磁场来远程控制药物释放的系统，使药物按照患者的病情需要进行脉冲式释放，大大提高了患者的顺应性，减少了药物的毒副作用。

中南大学谭亮等[15]制备了温度敏感性脂质体磁性阿霉素纳米粒(Ts-LMADM)，并考察了制剂的控释效果，研究结果表明Ts-LMADM在其相变温度(42℃)附近41℃时，被包封的阿霉素的释放量突然增至最大，为总包封量的(84.6士0.7)%，说明Ts-LMADM具有敏感的温度控释特性。

5 结语

磁性纳米粒是近年来的研究热点，除了在医学方面的应用外，还被广泛应用于各种苛刻条件的磁性流体密封、润滑、减震、智能开关[16]、医疗器械、声音调节、光显示、发电、磁性纳米粒选矿等多种领域。

虽然磁性纳米粒因其独特的优点使得其在很多领域有着良好的应用前景，但仍然有很多问题亟待解决。如：靶向给药后的药代动力学规律，与其结合应用新型智能材料(脂质体、温敏水凝胶等)的稳定性和完整性，不同纳米粒子的靶向性以及纳米药物磁性靶向所需磁场强度等方面仍需进一步研究。相信随着科学的发展和医学的进步，磁性纳米粒的应用前景会越来越广阔，也可以更好的服务于人类。

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