脂联素与2型糖尿病大血管并发症的关系探讨

西安市第四医院 （西安710004） 徐 琳 谢 璇 赵魁彦 龚惠红 宋民喜

研究证实，脂联素（Adiponectin，APN）与肥胖、胰岛素抵抗、2型糖尿病、动脉粥样硬化等［1］有关，本研究通过测定不同阶段2型糖尿病患者血清APN的水平，以了解APN与2型糖尿病及其大血管并发症的关系。

对象与方法

1 对 象 100例2型糖尿病患者，全部符合1999年WHO诊断分型标准。所有患者均排除可能影响糖代谢及脂代谢的其他内分泌疾病、慢性肝炎病史、原发性肾脏疾病、泌尿系感染、恶性肿瘤、糖尿病肾病及糖尿病视网膜病变、服用噻唑烷二酮类药物、3周内发生糖尿病急性并发症者。正常对照组20例，均排除糖尿病、血脂异常、动脉粥样硬化、高血压、心脑肝肾等疾病及其他内分泌疾病。病例及对照的选择均遵照随机，单盲的原则进行。大血管病变的诊断须符合以下至少一项标准：①有冠心病病史或心电图、超声心动图、冠状动脉造影确诊为临床型冠心病；②有脑血管病史或头颅CT或MRI确诊患脑梗死、脑出血；③彩色多普勒超声检查提示颈部动脉有斑块或狭窄；④有下肢动脉闭塞性疾病史或彩色多普勒超声检查提示下肢动脉粥样硬化、狭窄或闭塞。所有对象分为3组：①正常健康对照组（NC组）20例，其中男12例，女8例，年龄46±14岁；②单纯2型糖尿病组（T2DM组）46例，男30例，女16例，年龄49±13岁；③2型糖尿病合并大血管病变组（T2DM＋MA组）54例，其中男34例，女20例，年龄50±17岁。

2 方 法 ①测定身高、体重，计算体重指数（BMI）；测定腰围、臀围，计算腰臀比（WHR）；测血压。②生化指标：甘油三酯（TG）、总胆固醇（TC）、低密度脂蛋白胆固醇（LDL－C）、高密度脂蛋白胆固醇（HDLC）、糖化血红蛋白（HbA1c）、空腹血糖（FPG）的测定按临床常规方法。③血清APN：静脉血2ml于试管中静置30min，2000r／min离心3min，分离血清，－80℃保存，待测APN水平。APN测定采用ELISA法（美国Linco公司）。④各项临床检查：行心电图或超声心动图，头颅CT或MRI，颈部或双下肢动脉彩色多普勒超声，眼底镜检查。

3 统计学分析 应用SPSS13.0软件进行数据分析，所有检测结果采用¯x±s表示，数据分析采用方差分析，两组间比较采用LSD检验。相关性采用Pearson相关分析及多元逐步回归分析。非正态分布数据用对数转换后行统计学分析。P＜0.05表明有统计学意义。

结 果

1 3组间一般临床指标及血清APN比较 见表1。T2DM 组，T2DM＋MA 组的BMI、WHR、DBP、TC、HbA1c、FPG水平均显著高于NC组（P＜0.05）；T2DM＋MA组的SBP显著高于NC组（P＜0.05）；余指标间无显著性差异。NC组，T2DM组及T2DM＋MA组血清APN依次降低，且差异有统计学意义（P＜0.05）。

表1 3组血清APN、临床和生化指标的比较（¯x±s）

2 单因素相关分析 见表2。血清APN水平与BMI、WHR、TC、HbA1c呈显著负相关（r值分别为－0.51、－0.48、－0.39、－0.78，均P＜0.05）。

表2 血清APN与各项指标的相关性

3 多元逐步回归分析 在大血管病变组，以APN为因变量，以BMI、WHR、SBP、DBP、TG、TC、LDL－C、HDL－C、HbA1c、FPG 为自变量，进行多元逐步回归分析，发现WHR、TC最后进入方程，成为影响脂联素水平的最为显著的因素。标准化回归系数分别为：－0.22，－0.19，P均＜0.001。

讨 论

1995年，Scherer等［2］首次发现APN的存在，将其命名 为 ACRP30（adipocyte complement－related protein of 30kDa）。多年国内外研究表明APN具有抗高血糖、抗动脉粥样硬化、抗炎、防止肝纤维化、抑制肿瘤生长、影响骨代谢等重要特性，是一个很有潜力的脂肪细胞因子。本研究结果表明2型糖尿病患者血清APN水平显著低于NC组，合并大血管并发症的糖尿病患者血清APN水平进一步显著降低，提示APN与2型糖尿病及其大血管并发症的发生发展有关，糖尿病患者血清APN水平的下降可能是大血管病变的信号。APN对于动脉粥样硬化的保护作用机制可能为：①APN通过抑制主动脉内皮细胞内粘附因子－1、E－选择素、血管细胞粘附因子－1的表达，阻止了肿瘤坏死因子介导的单核细胞与主动脉内皮细胞的粘附作用［3］。②APN抑制巨噬细胞对胆固醇酯的摄取，减少巨噬细胞A类清道夫受体（MSR）的基因表达，抑制巨噬细胞向泡沫细胞转化［4］。③APN还抑制氧化的低密度脂蛋白胆固醇与吞噬细胞的结合，抑制单核细胞增殖，减低其细胞周期活性，抑制脂多糖刺激的TNF－γ表达。④APN减少生长因子介导的人主动脉内皮细胞的DNA合成，同时减少肝素结合－表皮生长因子介导的平滑肌细胞增生和迁移［5］。

在以球型APN分子刺激内皮细胞的过程中，可观察到腺苷酸活化蛋白激酶（AMPK），蛋白激酶B（PKB）、核因子kB（NF－kB）及促分裂素原活化蛋白激酶（MAPK）等多种信号分子的活化，提示脂联素涉及多种信号转导途径［6］。AMPK信号通过在肝脏、骨骼肌、脂肪细胞中具有调节糖、脂代谢和改善胰岛素抵抗的作用。此外，AMPK还可促进内皮一氧化氮合酶（eNOS）第633位苏氨酸残基和第1179位丝氨酸残基的磷酸化而使之活化［7］，从而促进内皮细胞NO的合成。内皮细胞NO水平的增加不仅可使血管扩张，改善内皮功能和组织供氧，同时具有抗炎作用，减少白细胞对血管内皮的粘附。炎症状态下，动脉外膜的成纤维细胞可发生增生向内膜迁徙，并转化为肌纤维母细胞，最终成为动脉粥样硬化斑块的一部分。APN可使动脉外膜成纤维细胞的AMPK活性增强，抑制诱导型一氧化氮合酶（iNOS）的活性，减少血管外膜炎症因子的分泌，抑制外膜成纤维细胞增生及向肌纤维母细胞转化，最终减少动脉粥样斑块面积并稳定斑块［8］。

本研究结果显示，2型糖尿病患者血清APN水平显著低于NC组，相关分析显示血清APN与BMI、WHR、TC、HbA1c呈负相关，多元回归分析发现WHR、TC成为影响脂联素水平的最为显著的因素。提示APN降低可能参与了2型糖尿病的发生，APN水平下降与高血糖、肥胖等有关。APN在2型糖尿病发生中的作用尚未完全明确。APN基因在人类染色体上定位于3q27，这一位点恰恰是糖尿病的敏感位点。研究发现APN可能是通过影响骨骼肌及肝脏的受体，来达到干预胰岛素的作用，APN可能通过减少骨骼肌和肝脏中甘油三酯的含量而增加胰岛素的敏感性，从而达到降低血糖的效果，因为可以增加上述组织细胞内脂肪酸的氧化［9］。

综上，低APN水平与2型糖尿病及其大血管并发症相关，与糖尿病动脉粥样硬化密切相关，提高APN水平有可能减少糖尿病及其大血管并发症的发生。

［1］ Yoda－Murakami M，Taniguchi M，Takahashi K，et al.Change in expression of GBP28／adiponectin in carbon tetrachloride administrated mouse liver［J］.Biochem Biophys Res Commun，2001，285（2）：372－377.

［2］ Scherer PE，Williams S，Fogliano M，et al.A novel serum protein similar to C1q，produced exclusively in adipocytes［J］.Biol Chem，1995，270：26746－26749.

［3］ Ouchi N，Kihara S，Arita Y，et al.Adiponectin，an adipocyte－derived plasma protein，inhibits endothelial NF－kappaB signaling through a cAMP－dependent pathway［J］.Circulation，2000，102：1296－1301.

［4］ Ouchi N，Kihara S，Arita Y，et al.Adipocyte－derived plasma protein，adiponectin，suppresses lipid accumulation and class A scavenger receptor expression in human monocyte－derived macrophages［J］.Circulation，2001，103：1057－1063.

［5］ Arita Y，Kihara S，Ouchi N，et al.Adipocyte－derived plasma protein adiponectin acts as a platelet－derived growth factor－BB－binding protein and regulates growth factor－induced common postreceptor signal in vascular smooth muscle cell［J］.Circulation，2002，105：2893－2898.

［6］ Tomizawa A，Hattori Y，Kasai K.Induction of gene expression in response to globular adiponectin in vascular endothelial cells［J］.Life Sci，2009，85（11－12）：457－461.

［7］ Chen Z，Peng IC，Sun W，et al.AMP－activated protein kinase functionally phosphorylates endothelial nitric oxide synthase Ser633［J］.Circ Res，2009，104（4）：496－505.

［8］ Cai XJ，Chen L，Li L，et al.Adiponectin inhibits lipopolysaccharide－induced adventitial fibroblast migration and transition to myofibroblasts via AdipoR1－AMPK－iNOS pathway［J］.Mol Endocrinol，2010，24（1）：218－228.

［9］ Yamauchi T，Kamon J，Waki H，et al.The fat－derived hormone adiponectin reverses insulin resistance associated with both lipoatrophy and obesity［J］.Nat Med，2001，7：941－946.