替吉奥单药治疗晚期非小细胞肺癌42例临床观察

贺文茜 张海梅 曲琳莉 王 欢

肺癌是世界上发病率最高的恶性肿瘤［1］，其中80%为非小细胞肺癌(non-small cell lung cancer，NSCLC)，大部分患者确诊时已是晚期或已有转移，不能手术治疗，系统化疗的益处似乎已达到一个平台，强化方案只能增加细胞毒性，对增强疗效和改善患者生活质量没有益处。因而，人们一直尝试将副作用小、能改善患者生存质量的其他抗肿瘤药物用于NSCLC的治疗，替吉奥胶囊就是其中之一。我科选择42例晚期非小细胞肺癌患者，应用单药替吉奥治疗，现报告如下。

1.材料与方法

1.1 材料 晚期非小细胞肺癌患者42例，其中男性27例，女性15例，年龄23～78岁，中位年龄51岁，初治患者7例，复治患者35例，均经病理学检查确诊，并有可测量病灶，临床分期为Ⅳ期，原发灶和转移灶均经影像学检查证实。临床上属于不能手术，或术后复发或转移，多为年老体弱不能耐受联合化疗;或经多疗程化疗或放疗复发的晚期非小细胞癌患者，既往化疗结束大于1个月。病理类型为腺癌26例，鳞癌12例，腺鳞癌3例，大细胞癌1例。所有病例治疗前KPS评分大于等于60分，白细胞计数＞3.5×109/L，血小板计数＞70×109，血红蛋白＞80g/L，肝肾功及心电图无明显异常，预计生存期大于3个月以上。

1.2 治疗方法 42例患者均采用单药口服替吉奥(山东新时代药业有限公司生产，商品名维康达)80mg/(m2·d)，分早晚两次服用，服用前15分钟口服甲氧氯普安10mg，如果无消化道反应则停用甲氧氯普安，连用28天，休息2周，6周为一周期，2周期后评价疗效。每个周期前后检查血、尿、大小便常规、心电图、肝肾功能及相应彩超CT影像学检查。

1.3 近期疗效评价标准 按照1981年WHO统一评价标准，疗效分为完全缓解(CR)，部分缓解(PR)，稳定(SD)和进展(PD)，CR+PR为有效率(RR)。临床受益反应:由于治疗使疾病缓解和或自觉症状得到改善，包括食欲好转，疼痛减轻，体重增加及体力状况改善。评估指标至少有一项得到连续大于4周的改善，而且其他的评估指标没有持续恶化的情况下，才可判断为临床受益。主要包括:止痛药物的使用量减少75%，疼痛程度降低大于50%，体力状况指数增加大于20分。不良反应按WHO抗癌药物毒性分级(0～Ⅳ度)标准［2，3］

2.结果

2.1 近期疗效 42例患者均完成2～8周期单药化疗，PR 9例，SD15例，总有效率(CR+PR)为21.43%，初治患者的有效率为28.57%(2/7)，复治患者有效率为20.00%(7/35);初治患者疗效高于复治患者。15例稳定患者中有12例患者自觉症状均好转，KPS评分增加平均增加10分。临床受益率为57.14%(24/42)。

2.2 毒副反应 42例患者共完成化疗周期138个，平均治疗周期数为3.3个，均可评价不良反应。主要毒副反应是厌食、恶心、呕吐、腹泻、口腔黏膜炎、疲劳、皮肤色素沉着、贫血、白细胞减少等，有3例患者出现Ⅲ～Ⅳ度的恶心，发生率为7.14%，对症止吐治疗后缓解，1例出现Ⅲ度腹泻，发生率为2.38%，无发现Ⅳ度患者;2例出现Ⅲ度白细胞下降，发生率4.76%，经G-CSF治疗恢复;皮肤色素沉着及指甲改变发生率较高，发生率为83.33%(35/42)，但不影响生活质量。其余毒副反应均为轻度，均能耐受，见表1。

表1 替吉奥治疗晚期非小细胞肺癌的不良反应

3.讨论

对晚期NSCLC患者，由于其本身的生物学特性决定对化疗的敏感性差，长期生存率低，许多联合化疗方案的应用，虽取得了一定得疗效，但也因不良反应而使患者生存质量下降。对于经过手术及放、化疗失败的晚期NSCLC患者，不仅没有有效的方法遏制病情的迅速进展，甚至无法缓解症状，此类患者生活质量差。近几年晚期NSCLC治疗的研究越来越多，在评价新的治疗和制定治疗措施时，生存期和生活质量应该较肿瘤有效率更为重要。在生存时间、生活质量与治疗不良反应间寻找最佳平衡点是方案选择的重要指导思想。

替吉奥胶囊，又称为S-1、氟特嗪胶囊，最早在日本研发上市，1999年被批准用于晚期胃癌的治疗，S-1在日本已成为治疗晚期胃肠道恶性肿瘤的首选用药［4］。替吉奥胶囊由替加氟(FT)、吉美嘧啶(CDHP)、奥替拉西钾(Oxo)组成。其作用机制为:口服后FT在体内逐渐转化成5-氟尿嘧啶(5-Fu)。CDHP选择性可逆抑制存在于肝脏的5-Fu分解代谢酶—DPD，从而提高来自FT的5-Fu浓度的升高，从而增强抗肿瘤疗效。Oxo口服后分布于胃肠道，可选择性可逆抑制乳清酸磷酸核糖转移酶，从而选择性抑制5-Fu转化为5－氟核苷酸，从而在不影响5-Fu抗肿瘤活性的同时减轻胃肠道毒副反应。

一项S-1单药用于进展期NSCLC二线治疗的Ⅱ期临床研究中，入选2005年8月至2007年7月收治的ⅢB～Ⅳ期的NSCLC患者50例，既往曾接受至少一个铂类方案化疗。S-1连用28天，休息14天为1个周期。在可评价患者中，PR 6例12.5%，疾病控制率39.6%，中位生存时间8.2个月，1年生存率29.6%，未见4级毒性反应，3级血液学毒性包括1例中性粒细胞减少和1例贫血，仅5例患者发生3级非血液学毒性，无治疗相关性死亡发生［5］。

另外，2010年美国临床肿瘤学会(ASCO)年会公布了一项比较卡铂联合S-1或紫杉醇一线治疗晚期NSCLC患者的Ⅲ期临床研究(LETS研究)，Yoshiok等［6］结果显示经过改良优化的口服氟尿嘧啶类药物S-1与卡铂联合疗效不亚于卡铂+紫杉醇方案，中位总生存率甚至有延长的趋势，尤其对于对化疗部敏感的肺鳞癌，S-1也显示出优于紫杉醇的获益。关键是耐受性良好，不良反应易于处理，口服给药方便。随着研究的更深入开展，S-1合并铂类有望成为晚期NSCLC的一线化疗新选择。我科对42例晚期非小细胞肺癌患者，单药替吉奥化疗，均可评价疗效，总有效率(CR+PR)21.43%，临床受益率57.14%。主要不良反应为厌食、恶心、呕吐、皮肤色素沉着、白细胞减少等。

综合来看，S-1治疗NSCLC的耐受性良好，其主要副反应仅为皮肤色素沉着及骨髓抑制和胃肠道毒性，且它们的严重程度及其发生率均相对较低。但是S-1用于NSCLC的治疗仍处在探索阶段，因此还需要更多的和更大样本的临床研究来证实。

1 赵先文，韩存芝，荆洁线，等.肺癌患者血清肿瘤标志物联合检测及临床意义［J］．肿瘤研究与临床，2005，17(3):170 －172．

2 孙燕.内科肿瘤学［M］．北京:人民卫生出版社，2001:432－433.

3 周际昌.实用肿瘤内科学［M］．第3版，北京:人民卫生出版社，1997:23.

4 Lchinose Y，Yoshimori IK，Sakai H，et al.S-1 plus ciplatin combination chemotherapy in patients with advanced non small cell lung cancer.A multi institutional phase Ⅱtrial［J］．Clin Cancer Res，2004，23(10):7860－7864.

5 Totani Y，Saito Y，HayashiM，etal.A phaseⅡ study of S-1monotherapy as second 1ine treatment for advanced non-small cell lung cancer［J］．Cancer Chemother PhallnacoI.2009，18:1201 －1205.

6 Yoshiok H，Okamoto I，Morita S，et al.Randomized phase Ⅲ study of carboplatin plus S-1 compared with carboplatin plus paclitaxel as firstline chemotherapy in advanced NSCLC［J］．Clin Oncol，2010，28(suppl):15S.