羟苯磺酸钙联合厄贝沙坦治疗早期糖尿病肾病的疗效观察

丁洪成 程长明

糖尿病肾病(diaetic nephropathy，DN)是糖尿病的常见并发症之一，在世界范围内已成为糖尿病患者致残致死和终末期肾病的重要原因。糖尿病引起肾损害的机制复杂，尚未完全阐明，因此缺乏针对DN有效的治疗措施。在DN早期，肾脏病变尚处在可逆阶段，给予积极的治疗，可延缓甚至阻止其恶化。故加强对早期DN的认识及提高防治水平，对于提高患者的生存质量及降低医疗费用具有十分重要的意义。已有循证医学证实血管紧张素受体阻断剂(ARB)能明显降低DN患者的尿蛋白量，有不依赖于血压下降的肾脏保护作用。羟苯磺酸钙(Calcium dobesilate)系2，5－二羟苯磺酸钙一水合物，是一种微血管保护剂。使用羟苯磺酸钙或依那普利治疗DN的临床研究已有报道，鉴于两药对DN具有协同互补的作用机制，本研究使用羟苯磺酸钙和厄贝沙坦联合治疗DN，临床观察其疗效是否比单独用药效果更好。

1.材料与方法

1.1 材料 DN患者87例，均为我院2009年1月至2011年12月门诊或住院患者。按1999年WHO糖尿病诊断标准确诊的糖尿病患者。糖尿病肾病诊断均符合美国糖尿病协会1997年制定标准，即早期DN的诊断标准为:①UAER 30～300mg/24小时;②肾小球滤过率(GRF)降低20%以上;③常规UAER检测阴性。87例患者均无泌尿系统感染、心功能不全、肾小球肾炎及发热等症状。

1.2 观察方法 入选的早期DN患者均给予糖尿病基础治疗，包括:①糖尿病教育;②糖尿病饮食;③运动;④控制血糖，根据病情选用口服降糖药或皮下注射胰岛素，将血糖控制在 FPG≤7.0mmol/L，2hPG≤10.0mmol/L，HbAlc≤7.0%。

1.3 分组方法 入选病例共87例，随机分为两组:A组为厄贝沙坦组，43例，在基础治疗同时每日清晨口服厄贝沙坦0.15g(赛诺菲·安万特公司，安博维，0.15g/片);B组为联合治疗组，44例，在基础治疗同时每日清晨口服厄贝沙坦0.15g，另予羟苯磺酸钙胶囊500mg(上海朝晖药业有限公司，羟苯磺酸钙胶囊，500mg/粒)，1天3次。观察时间为12周。在观察期间，两组患者均保持相对恒定的糖尿病饮食，降糖措施基本不变。

1.4 观察指标 分别于治疗前后检测平均动脉压MAP［MAP=舒张压+1/3(收缩压－舒张压)］、空腹血FPG(葡萄糖氧化酶法)、糖化血红蛋白HbAlc(高压液相法)、血肌酐Scr(酶法)、24小时尿蛋白定量UAER(放射比浊法)。实验室检测项目，由一个固定的检验科医师协助检测。

表1 入院患者一般资料

1.5 统计学分析 采用SPSS13.0软件进行统计学分析。计数资料用(±s)表示，组内治疗前、后数据的比较采用配对t检验;组间同期数据的比较采用完全随机设计资料的方差分析，P＜0.05为有统计学意义。

2.结果

治疗前两组患者年龄、性别、病程比较无统计学差异(P＞0.05)，见表1。治疗12周后，两组患者UAER均有明显下降(P＜0.01)，但联合治疗组(B组)UAER下降更显著(P＜0.01)，且优于单独使用厄贝沙坦组(P＜0.05)，见表2;两组患者MAP、FPG、HbAlc、Scr水平在治疗前后无明显变化(P＞0.05);在观察期间，所有病例均无明显药物相关副反应。

3.讨论

糖尿病肾病是糖尿病常见而又严重的并发症之一。目前已成为导致终末期肾功能衰竭而需透析治疗的重要原因，到目前为止，尚无特效的方法预防和逆转糖尿病肾病的发生和进展。糖尿病肾病的发生及发展是多因素综合作用的结果，其可能的发病机制主要包括肾素－血管紧张素系统的异常激活，糖基化终末产物(AGEs)的积聚，多元醇通路的激活，氧化应激以及脂代谢异常。近年来的研究发现这种多途径的异常最后通过肾脏血流动力学的改变，多种细胞因子以及炎症机制发挥作用。

早期糖尿病肾病症状不多，仅表现尿微量白蛋白尿的排出，而尿微量白蛋白的出现常能反映肾脏结构与功能的轻度受损或早期受损，是早期糖尿病肾病的重要指标［1］。一旦发现早期糖尿病肾病，应积极进行有效的干预，完全可以延缓糖尿病肾病的进展，但如果不采取干预治疗措施，大多数患者会发展成临床糖尿病肾病。

动物试验和临床研究表明，血管紧张素转换酶抑制剂(ACEI)及(或)血管紧张素Ⅱ受体阻滞剂(ARB)是目前主要的早期DN治疗方案。ACEI或ARB能够降低DN患者进入显性肾病期的风险性。许多学者提倡，DN一旦确诊，就应给予一定量的ACEI或ARB保护肾脏。有研究［2］，血管紧张素Ⅱ能够影响局部血流动力学，使细胞生长因子分泌增加，细胞外基质成分堆积，是造成肾组织进行损害的最为重要的因素之一。糖尿病肾病早期病理特征是肾小球肥大和细胞外基质的增多［3］。血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂的一种，主要作用是阻断血管紧张素受体介导的反应，能从受体水平阻断内源和外源的血管紧张素Ⅱ所产生的各种药理作用，除了良好的降压作用外，还具有独立于降压作用之外的靶器官保护作用，通过降低肾小球毛细血管内压，改善肾血流动力学状态，减少系膜细胞增生及小管间质纤维化，从而减少尿蛋白的丢失，是延缓肾脏病进展的关键环节，延缓慢性肾功能衰竭患者进入终末期和降低终末期肾功能衰竭患者的病死率，从而发挥肾功能保护的作用。多中心RENAAL试验也已明确证实了ARB类药物在减少蛋白尿、延缓肾脏病变进展和不良终点事件方面的效果。厄贝沙坦作为ARB中的一种，在本观察中显示单独使用的确可减少尿蛋白，但降低血尿素氮、肌酐却不太显著。而与羟苯磺酸钙联合应用于早期糖尿病肾病，具有一定协同作用，治疗后尿白蛋白量明显减少，优于对照组。

羟苯磺酸钙，属血管保护药，具有抗血小板聚集、抑制血栓形成、降低血液黏滞度、改善红细胞脆性等作用，并能增加微血管壁抵抗力、降低血管通透性，是目前公认的较理想的直接用于预防和治疗糖尿病视网膜病变(DR)的药物。DR和DN同属于DM微血管病变，有相同的病理生理基础。早在1987年Vinazzer等［4］在研究该药对糖尿病视网膜病变患者血液黏度的影响中发现，羟苯磺酸钙还能降低蛋白尿而治疗DN。我国翁建平等［5］对21例1型糖尿病患者用药3个月后观察，治疗后尿白蛋白排泄率较对照组明显下降，其作用机制是部分纠正血液流变学异常。研究还发现，羟苯磺酸钙药物具有减少血液中大分子血浆蛋白、PAI-1和内皮素水平等多种药理作用，并且能够显著降低红细胞相互的黏稠程度以及聚集性等多种生理特性，从而起到保护肾小球基底膜免受损害的作用，并且能在一定程度上改善肾脏的异常血流动力学情况［6］。另外，通过对人体内Ⅳ型胶原表达水平的抑制，羟苯磺酸钙还可以明显减少细胞外基质在肾脏的大量积聚现象，从而起到直接缓解肾脏受到损伤的严重情况，明显改善肾脏的生理排泄功能［7］。近年来的文献也证实，对于糖尿病肾病患者，使用该药可以减少患者尿蛋白排泄［8］，并且在改善肾功能方面具有较好的疗效［9］。

从研究结果分析，对于早期糖尿病肾病，羟苯磺酸钙与厄贝沙坦二药联合使用可显著降低尿白蛋白量，在保护肾脏、延缓糖尿病肾病进展上具有积极作用，值得在临床应用。

表2 三组治疗前后指标变化

1 李庆华，金鲜花.尿微量白蛋白检测对糖尿病早期损伤的诊断价值［J］．中华临床医学研究杂志，2006，12(1):117 －118.

2 姚建，陈名道.糖尿病肾病及早期防治［J］．中华内分泌代谢杂志，2002，18(4):330 －331.

3 Leehey DJ，Singh AK，Alavi N，et al.Role of angiotensin Ⅱ in diabetic nephropathy［J］．Kidney Int Suppl，2000，77(1):93 －98.

4 Vinazzer H.Hachen H.Influence of calcium dobesilate(Doxium)on blood viscosity and coagulation parameters in diabetic retinopathy［J］．Vasa，1987，16(4):190 －192.

5 翁建平，李延兵，余斌杰，等.2，5－二羟基苯磺酸钙对糖尿病肾病治疗作用的临床研究［J］．中华肾脏病杂志，1995，11(4):218－220.

6 Tejerina T，Ruiz E.Calcium dobesilate:Pharmacology and future approaches［J］．Gen Pharmacy，1998，31(3):357 － 360.

7 董静，梁翠格，张晓倩，等.苯磺酸钙治疗早期糖尿病肾病的疗效观察［J］．山东大学学报(医学版)，2006，46(1):80 －83.

8 陆君，姜玲，谢璐，等.羟苯磺酸钙治疗早期糖尿病肾病40例［J］．医药导报，2010，29(11):1440 －1442.

9 陈连华，王桂花，张丽琴，等.羟苯磺酸钙联合厄贝沙坦治疗慢性肾脏病的临床分析［J］．临床肾脏病杂志，2010，10(4):173－175.