影响羧甲基魔芋胶骨架片体外释药的处方和工艺因素

刘 蔚，张 瑜，杨 磊，宋卫中

（1.河南大学第一附属医院 药剂科，河南 开封 475001；2.河南大学 中药研究所，河南 开封 475004）

魔芋胶（konjac glucomanna，KGM）是从天南星科魔芋属的多年生草本植物魔芋中提取得到的一种葡甘露聚糖，分子主链是由摩尔比为1∶1.6～1.69的D－葡萄糖和D－甘露糖残基通过β－1，4糖苷键聚合而成，广泛应用于食品、医药、化工、纺织、石油等行业。魔芋胶遇水形成凝胶的速度较慢，作为载体材料用于骨架片的制备，通常需配合其他凝胶材料［1-4］。羧甲基魔芋胶（carboxymethyl konjac glucomanna，CMKGM）作为魔芋胶的氯乙酸醚化改性产物，在其分子链上引入羧甲基，与魔芋胶相比，其亲水性增强，遇水可迅速形成凝胶。我们以水中易溶的氨茶碱作为模型药物，使用CMKGM作为骨架材料制备骨架片，通过体外释放度实验，探讨影响骨架片体外释药的处方和工艺因素，为CMKCM作为一种新型骨架材料用于缓释制剂的制备提供基础。

1 药品与仪器

UV 2000型紫外可见分光光度计（尤尼柯上海仪器有限公司）；RCZ－8A智能药物溶出仪（天津大学精密仪器厂）；17冲旋转式压片机（上海天和制药机械厂）；78X片剂四用测定仪（上海黄海制药厂）；氨茶碱（杭州民生药业集团有限公司）；CMKGM （自制，酸化法测定醚化度分别为0.307）；其他辅料均为药用级。

2 实验方法

2.1 骨架片的制备

2.1.1 粉末直接压片 按处方量将氨茶碱和CMKGM等辅料（均过80目筛，其中CMKGM过120目筛）混合均匀，粉末直接压片法压制9mm平冲片（片重300mg，其中氨茶碱100mg）。

2.1.2 湿法制粒压片 按处方量将氨茶碱和CMKGM等辅料（均过80目筛，其中CMKGM过120目筛）混合均匀，加入一定量体积分数为70%乙醇制软材，过20目筛制粒，50℃干燥，整粒，加入质量分数0.5%微粉硅胶，混匀，压制9mm平冲片（片重300mg，其中氨茶碱100mg）。

除进行骨架片的不同压片工艺考察外，其他影响因素考察时，骨架片的制备均采用湿法制粒压片。

2.2 骨架片体外释放度测定标准曲线的建立

称取适量氨茶碱标准品，以纯化水为介质，配制氨茶碱溶液（分别为1.03、2.06、4.12、8.24、10.2、12.36mg／L）在275nm波长处测定吸收度，以吸收度A对浓度C进行线性回归，得回归方程：A＝0.0524×C＋0.0019，r＝0.9999。由此可见，在1.03～12.36mg／L范围内，吸收度A与药物浓度C线性关系良好。

2.3 释放度测定方法及数据处理

取骨架片按《中华人民共和国药典》（2005版）二部附录XC项下第二法（桨法）操作。释放介质为900mL新鲜配制的脱气纯化水，转速为50r／min，温度为（37.0±0.5）℃，于规定时间取样5mL，同时补充等量同温纯化水，采用紫外分光光度法测定氨茶碱量，计算药物累积释放率。

目前，对于药物释放曲线相似性评价，多采用由Moore和Flanner［5］提出的相似因子（f2）法，此法已被FDA指导原则所采用。f2的表达式如下：

对释放度试验结果以药物累积释放百分率与释放时间进行Peppas方程（Mt／Minf＝ktn）拟合，计算释药指数n，根据n值的大小探讨药物的释放机理［6］。

2.4 不同因素对释药速率的影响

2.4.1 骨架材料用量的影响 按处方固定其他辅料用量不变，以CMKGM为骨架材料（用量分别为片重的20%、30%、40%、50%），用淀粉调节片重不变，分别压片，测定释放度并比较释药速率。

2.4.2 CMKGM粒径的影响 固定处方组成，分别用不同粒径（100～120目，140～160目和180目以下）的CMKGM制备骨架片，测定释放度并比较释药速率。

2.4.3 填充剂种类的影响 固定处方中各种辅料用量不变，分别以微晶纤维素、丙烯酸树脂L100、乳糖（用量为25%）代替部分淀粉作为填充剂，分别压片，测定释放度并比较释药速率。

2.4.4 压片工艺的影响 将同一处方分别采用粉末直接压片和湿法制粒压片制定骨架片，测定释放度并比较释药速率。

2.4.5 压片压力的影响 将同一处方的粉末分别以不同压力压片，得3种不同硬度的片剂（硬度分别为5.0、8.0、11.0kg），测定释放度并比较释药速率。

3 结果与讨论

3.1 骨架片释药特性

骨架片的体外释药均符合Peppas方程（线性回归系数均大于0.99），其释放指数n值范围0.4792～0.7803。根据文献报道［7］，对于圆柱型制剂（如片剂）而言，当0.45＜n＜0.89时，药物释放机制为非Fick’s扩散（即药物扩散和骨架溶蚀协同作用），因此，氨茶碱羧甲基魔芋胶骨架片可缓慢释放药物，其释药机制为扩散和骨架溶蚀协同作用。

3.2 骨架材料用量的影响

不同骨架材料用量的骨架片的释药曲线如图1所示。其中用量20%与30%相比，f2＝30.92；30%与40%相比，f2＝50.13；40%与50%相比，f2＝84.28。随着骨架材料用量增加，氨茶碱的释放有所减慢，因为，骨架材料用量增加，水化形成的凝胶层黏度及强度相应提高，药物通过凝胶层扩散释放速率变慢，尤其当骨架材料用量达到40%时，缓释效果更为明显，再增加骨架材料用量对药物释放影响不大，这与其他骨架材料研究结果相一致［7］。研究结果提示，为得到较稳定的释药速度，骨架材料用量应控制在40%以上。

图1 骨架材料用量对骨架片释药曲线的影响

3.3 CMKGM粒径的影响

不同粒径CMKGM制备的骨架片的释药曲线如图2所示。其中100～120目与140～160目CMKGM粒径相比，相似因子f2为80.16；140～160目和180目以下CMKGM粒径相比，相似因子f2为78.41。不同粒径CMKGM制备的3种骨架片药物释放的差别并不明显，这可能与药物释放主要为扩散释放，而氨茶碱在水中的溶解度较大，扩散释放的动力比较大有关。通过比较发现，随CMKGM粒径增加，骨架片释药初期药物释放量有所增加，这与CMKGM水化形成凝胶速度较慢，尤其当粒径大时，更为明显，使得释药初期凝胶控释层形成受到影响，造成药物释放加快。试验结果显示，在骨架片的制备过程中，控制CMKGM粒径在100～120目即可。

图2 CMKGM粒径对骨架片释药曲线的影响

3.4 填充剂种类的影响

使用不同填充剂制备的骨架片的释放曲线如图3所示。使用微晶纤维素、丙烯酸树脂L100及乳糖作为填充剂与淀粉相比，其相似因子分别为：86.07、35.76、61.86，表明填充剂的种类对骨架片的释放速率有一定影响。乳糖作为填充剂，药物释放有所加快，这与乳糖在水中溶解，可有效缩短凝胶骨架中药物的扩散通道有关；微晶纤维素作为填充剂，药物释放无明显变化，这与微晶纤维素同淀粉性质相似，均在水中不溶解，但具有一定的溶胀性能有关；而丙烯酸树脂L100的加入则使药物释放明显减慢，这是因为丙烯酸树脂L100在水中不溶解，同时不具备淀粉和微晶纤维素的吸水膨胀的特性。在羧甲基魔芋胶骨架片的研制过程中，填充剂直接影响药物的释放性能，应注意合理选择使用。

图3 填充剂对骨架片释药曲线的影响

3.5 压片工艺的影响

不同制备工艺制得的骨架片的释放曲线如图4所示。粉末直接压片法与湿法制粒法相比，其相似因子f2为91.43，表现为，2种制备工艺制得的骨架片的释放曲线无明显不同。考虑到本骨架片制备过程时辅料粉末流动性不太理想，因此，选择湿法制粒压片工艺进行骨架片的制备。

图4 压片工艺对骨架片释药曲线的影响

3.6 压片压力的影响

不同压力制得的骨架片的释放曲线如图5所示。其中硬度8kg、11kg与5kg相比，相似因子f2分别为91.35、84.15；硬度8kg与11kg相比，相似因子f2为85.11。研究表明，在考察的压力范围内，随着压力的增加，药物释放无明显变化，略有减慢，这与压片压力的改变仅使骨架片的曲率和空隙率发生变化有关。压片压力增加，骨架材料分子吸水溶胀受到束缚，限制骨架片凝胶扩散孔道形成，导致药物释放减慢。

图5 压片压力对骨架片释药曲线的影响

4 结论

羧甲基魔芋胶作为一种新型骨架材料，对水中易溶的药物如氨茶碱具备较好的缓释作用，其释药机制为药物扩散和骨架溶蚀协同作用，处方和工艺因素中骨架材料用量和填充剂种类对其释药影响显著，在羧甲基魔芋胶骨架片制备时，应根据药物释放特性，合理选择骨架材料用量和填充剂种类。

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