早期强化阿托伐他汀治疗对不稳定型心绞痛患者PCI术后sOX40L及冠脉事件的影响

张荷 王立君 江平 韩建妙 何爱敏 张军惠 王建军 杜超 刘莉莉

不稳定型心绞痛(UA)是患者冠状动脉粥样硬化斑块在慢性炎症基础上发生急性炎症改变，发生再发缺血事件;不稳定斑块纤维帽边缘有大量炎性细胞聚集，而此部位有丰富OX40L表达，说明OX40L及其表达与炎症有直接关系，与急性冠脉综合征密不可分。UA患者可溶性OX40L(sOX40L)水平较稳定型心绞痛及健康人显著升高，近期复发冠脉事件率与sOX40L水平呈正相关;早期应用阿托伐他汀因其改善内皮功能、抗氧化、抗炎稳定斑块作用，对经皮冠脉介入治疗(PCI)术后患者再缺血事件及病死率有显著改善作用。强化阿托伐他汀治疗对UA患者PCI术后sOX40L及冠脉事件的影响如何值得观察。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选取我院2009年8月至2011年8月因UA首次入院并接受选择性冠状动脉造影且无他汀类药物应用禁忌，服用后未出现不能耐受的不良反应，随访至入院180 d的患者286例，男174例，女112例;年龄35～76岁，平均年龄(64±8)岁;入选标准:有如下病史的UA患者:(1)持续较长时间(＞20 min)的静息心绞痛;(2)初发严重心绞痛(加拿大心脏协会心绞痛分级［(CCSI)Ⅱ级)］;(3)既往稳定型心绞痛近期恶化达到加拿大心脏病协会心绞痛分级(CCS)Ⅲ级;(4)梗死后心绞痛，并且心电图2个或更多相应导联的ST段压低≥0.5mm(0.05 mV)。排除标准:(1)伴发各种感染及免疫性疾病;(2)伴发其他急重症疾病。收集患者基线资料，包括:血糖、血胆固醇、肌酐、心肌肌钙蛋白T(cTNT)、肌酸磷酸激酶同工酶MB(CK-MB)、左心室射血分数(LVEF)。随访再缺血事件包括:因不UA再入院、非致命性心肌梗死。将因活动性肝病、不明原因转氨酶升高、因过敏等不耐受他汀类药物患者给予安慰剂治疗26例作为对照组，其他患者随机分为常规剂量他汀组(A组10 mg、口服，1次/晚)130例，强化他汀治疗组(B组 40 mg，口服，1次/晚)130例进行观察。

1.2 外周血OX40L水平及血清血脂、肝功能测定 患者入院即刻及随访180 d后取静脉全血4 ml，其中2 ml 4℃自然凝固后1 h内500 g离心5 min，血清－70℃保存，以备行血脂、肝功能检测，2 ml测定sOX40L。

1.2.1 血浆sOX40L检测:采用酶联免疫吸附法，试剂盒由美国ADL公司提供，其检测灵敏度为10 pg/ml。按照试剂盒说明书严格操作，用全自动酶标分析仪(Biocell，HT2)进行检测。

1.2.2 血清血脂、肝功能的测定:采用免疫透射比浊法，试剂盒购自上海科华生物工程股份有限公司，其检测灵敏度为0.01 mg/L。

1.3 随访 记录180 d内发生非致命性心肌梗死和再发冠脉综合征(ACS)住院的患者情况及再发缺血事件的时间。

1.4 统计学分析应用SPSS 17.0统计软件，计量资料以表示，采用t检验，计数资料采用χ2检验;用相关分析对冠脉事件率与sOX40L降低水平进行分析，P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 入院时基线资料及OX4OL、LDL-C水平比较 入院时基线资料及不同剂量他汀组(A组、B组)与安慰剂组(对照组)患者年龄、吸烟率、收缩压、心率、血糖、血胆固醇、CK-MB、LVEF差异无统计学意义(P＞0.05)。入院时所有患者及不同组患者OX40L、LDL-C水平，3组间差异无统计学意义(P ＞0.05)。见表1。

表1 入院时基线资料及OX40L、LDL-C水平

表1 入院时基线资料及OX40L、LDL-C水平

项目 年龄(岁) 吸烟率［例(%)］ 收缩压(mm Hg) 心率(次/m2) 血糖(mmol/L) 血胆固醇(mmol/L)CK-MB(U/L) LVEF(%)LDL-C(mmol/L) OX40L(ng/L)17±7 B组(n=130) 66±10 49(37.7) 139±27 82±10 5.3±1.3 4.7±0.6 8±3 67±4 3.4±1.1 19±6对照组(n=26) 68±7 9(34.6) 145±24 80±13 5.3±1.4 4.6±0.5 8±4 66±3 3.3±1.5 A组(n=130) 63±7 49(37.7) 137±26 79±12 5.2±1.7 4.7±0.5 8±3 65±5 3.4±2.218 ±7

2.2 再发缺血事件发生率比较 A组7例，B组1例，对照组4例，3组间患者再缺血事件发生率差异有统计学意义(P＜0.05或 ＜0.01)。见表2。

表2 180 d时再发缺血事件发生率比较 例(%)

2.3 180 d时各组患者OX40L及LDL-C水平比较 与本组入院时比较，差异有统计学意义(P ＜0.05或＜0.01);与对照组比较，差异有统计学意义(P ＜0.01)。见表3。

表3 180d时各组患者OX40L及LDL-C水平比较

表3 180d时各组患者OX40L及LDL-C水平比较

注:与本组入院时比较，*P ＜0.05，#P ＜0.01;与对照组比较，△P ＜0.01

组别 OX40L(ng/L) LDL-C(mmol/L)A 组(n=130) 5.7 ±1.4＊△ 2.4 ±1.2#△B 组(n=130) 5.3 ±1.6△ 2.0 ±1.0△对照组(n=26)9.6 ±2.2 3.3 ±1.3

2.4 多元逐步logistic回归分析各因素及OX40L水平与再发缺血事件的关系 将年龄、是否吸烟、收缩压、心率、血糖、血清低密度脂蛋白胆固醇、CK-MB、LVEF、OX40L水平变化作为自变量，有无再缺血事件作为因变量进行多元逐步回归分析，结果显示，血糖水平(OR:2.46，95%CI 1.08 ～5.21，P ＜0.05)、OX40L 水平(OR:6.87，95%CI 4.34 ～10.61，P ＜0.05)为随访180 d内再缺血事件发生的独立预测因素。

3 讨论

ACS患者中反应斑块活化的生物因子OX40L升高，并与预后相关;早期强化他汀类药物治疗可使ACS患者斑块消退，而对伴有2型糖尿病的高危患者，更强化的他汀治疗可进一步使斑块消退，并减少再次冠脉内介入治疗事件［1］;近期研究证实，在ACS患者PCI术前给予强化瑞舒伐他汀治疗12个月后包括心源性死亡、非致命性心肌梗死在内的主要终点事件显著减少［2］。因此，探讨应用他汀后OX40L变化情况具有重要意义，本试验结果与预期一致，180 d时各组OX40L及LDL-C水平有显著性差异，提示在降低LDL-C同时，OX40L也降低，再发缺血事件可能性下降，强化他汀治疗优于常规剂量;多元逐步logistic回归分析OX40L水平与再发缺血事件具有相关性，即高OX40L与高再发事件率高度相关，这也与既往研究一致［3］，因此，依据OX40L水平对患者进行危险分层，对高危患者予以强化他汀类药物治疗，既可改善患者预后，又符合经济学，具有积极意义。

1 Ohashi T，Shibata R，Morimoto T，et al.Correlation between circulating adiponectin levels and coronary plaque regression during aggressive lipidlowering therapy in patients with acute coronary syndrome:subgroup analysis of JAPAN-ACS study.Atherosclerosis，2010，212:237-242.

2 Yun KH，Oh SK，Rhee SJ，et al.12-month follow-up results of high dose rosuvastatin loading before percutaneous coronary intervention in patients with acute coronary syndrome.Int J Cardiol，2011，146:68-72.

3 Van Wanrooij EJ，Van Puijvelde GH，De Vos P，et al.Interruption of the Tnfrsf4/Tnfsf4(OX40/OX40L)pathway attenuates atherogenesis in lowdensity lipoprotein receptor-deficient mice.Arterioscler Throm Vasc Biol，2007，27:204-210.