老年急性ST段抬高心肌梗死患者再灌注治疗的选择

丁文惠

在老年人中，心血管疾病是最常见的致死及致残性疾病。在急性心肌梗死(AMI)患者中，65岁以上患者占56%，院内死亡率增加9倍;75岁以上患者占28%，1个月死亡率为30%，1年死亡率超过50%，年龄是AMI患者不良预后的重要危险因素。尽早开通梗死相关血管，挽救濒临死亡心肌，保护心功能，降低近期和远期死亡率同样是老年人急性ST段抬高型心肌梗死(acute ST elevation myocardial infarction，STEMI)最主要的治疗策略，包括直接经皮冠状动脉介入治疗(percutaneouscoronary intervention，PCI)或急诊溶栓治疗。

1 实行直接PCI的现状和疗效

由于溶栓治疗开通梗死相关血管有其局限性，包括溶栓后仅80%的患者能够开通血管，只有50% ～60%患者恢复到正常血流(TIMI 3级)，即使溶栓治疗成功，由于血管狭窄依然存在，早期再缺血和梗死相关血管再闭塞的风险很高。既往的临床对照研究已表明，在既适合溶栓也适合直接PCI的年轻STEMI患者中，直接PCI较溶栓治疗有更好的临床预后，并且PCI的治疗策略也避免了颅内出血的风险。因此，选择直接PCI治疗者远远超过了溶栓治疗。但是，直接PCI在老年患者中是否和年轻患者一样获益?

既往PCI的临床随机对照研究大多排除了老年患者，因此在评价老年患者直接PCI的疗效大多是随机临床试验的亚组分析［1-2］和非随机的回顾性分析［3-4］。GUSTOⅡb研究中对1138例患者的亚组分析(平均年龄63岁，314例年龄≥70岁)发现，在所有年龄组，直接PCI较溶栓治疗有更好的临床预后;同样也明显降低了≥70岁和≥79岁患者30 d死亡或再梗死的一级终点(10.1%比18.1%)，尤其明显减少了30 d的死亡(5.0%比14.3%)。在2635例(43%来自GUSTOⅡb)直接PCI和溶栓的荟萃分析显示，直接PCI较溶栓显著减少了70岁以上患者的死亡(9.2%比18.7%)。在37 983例≥65岁发病12 h内STEMI患者再灌注治疗的回顾分析中，38%接受了溶栓，4%接受了直接PCI，与没有接受再灌注治疗的患者比较，接受再灌注治疗的患者很少并存高血压、糖尿病、心力衰竭、陈旧心肌梗死或卒中。在调整了人群、临床特征、医院和医生等因素后，两种再灌注治疗方式和未接受再灌注治疗较直接PCI明显改善了30 d的生存(OR=0.79)，溶栓和直接 PCI均明显改善了1年的生存率(OR=0.71，0.84);在85岁以上患者中，溶栓治疗的获益主要来自重组组织型纤溶酶原激活剂(rTPA)，而不是链激酶。然而溶栓治疗较未接受再灌注治疗的患者明显增加了颅内出血的风险(1.5%比0.1%)。有关PCI并支架置入在STEMI中的优势已在许多临床试验中获得证据，来自CADILLAC研究的亚组分析显示，在65岁以上STEMI患者中PCI并支架置入与经皮冠状动脉腔内血管成形术(percutaneous transluminal coronary angioplasty，PTCA)比较，明显改善了6个月的一级终点(12.95%比20.50%，OR=0.58);在年轻患者中也有类似强度的获益(9.2%比16.6%，OR=0.51)。只有一项小样本老年STEMI(75岁以上发病6 h内或虽然发病在6～24 h但仍有缺血的症状)直接PCI有或无支架置入或链激酶静脉溶栓治疗的随机对照研究显示，直接PCI使30 d和1年的死亡、再梗死或卒中的联合终点较溶栓显著降低(9%比29%;13%比44%)，1年的获益主要是由于死亡率的降低(11%比29%)。80岁以上的老年患者再灌注的成功率可能比较低，尽管对于老年患者直接PCI较溶栓治疗获益，但随年龄增加的不良预后并没有由于治疗方式的改变而改变，死亡、再梗死、致残性卒中或主要出血的发生独立于再灌注治疗的方式。1年期死亡率随年龄增长而增加，55～65岁2.1%，65～75岁7.1%，＞75岁增长至11.1%。GUSTO-Ⅱb血管成形术的亚组分析显示，PCI较溶栓各年龄组预后的改善均更显著;调整了基线的特征，年龄每增长10岁，30 d的死亡或再梗死增加1.32倍。同样，老年患者溶栓后的补救PCI预后较年轻患者差。在TIMI研究中分析了1472例溶栓治疗后补救PCI，老年患者PCI后出现了梗死相关血管慢血流，并且30 d的死亡增加了4倍。总之，由于直接PCI能够改善老年STEMI患者的心脏预后并且避免了溶栓治疗带来的颅内出血风险，因此在有条件和技术的心脏中心，PCI应是有适应证老年患者再灌注治疗的选择方式。我国2010年急性STEMI诊治指南推荐［5］(1)有选择的年龄≥75岁，在发病36 h内发生心原性休克，适于血运重建并可在休克发生18 h内进行者，如果既往心功能状态较好适于血运重建并同意介入治疗，可考虑行直接PCI(Ⅱa/B)。(2)年龄≥75岁，发病36 h内已接受溶栓治疗的心原性休克，适合进行血运重建者，进行冠状动脉造影及PCI(Ⅱa/B)。

2 溶栓治疗的风险和获益

综上研究所示，直接PCI是老年STEMI患者最好的再灌注治疗选择，而溶栓治疗是那些没有条件或不能迅速施行直接PCI的患者的另一个再灌注措施选择。然而临床医生关心的是溶栓治疗对老年STEMI患者的风险/获益，特别是高龄患者是否能从中获益?以及颅内出血和急性期左心室游离壁破裂的风险如何?

2.1 溶栓的疗效和早期左心室游离壁破裂的风险

溶栓治疗也像直接PCI一样，能利用的数据只是亚组分析或非随机的回顾性分析。

既往临床研究一致表明，75岁以上适合溶栓的急性STEMI的老年患者能从溶栓治疗中获益。但绝对的死亡率随年龄增长而显著增加，这点和直接PCI类似。混合性分析GISSI-1和ISIS-2研究中的28 896例链激酶溶栓患者发现，在75岁亚组患者中溶栓治疗较安慰剂明显降低了死亡(24.9%比28.8%)，老年较年轻患者的绝对死亡率降低更明显(8.3%比10.7%)。与直接PCI类似，不考虑治疗方式，随年龄增长死亡增加，老年患者死亡率高于75岁以下患者(25.0%比8.3%)。9个随机对照(58 600例)临床研究发现了不同的结果，溶栓治疗和安慰剂比较，35 d绝对死亡在55～64岁组降低1.7%(7.2%比8.9%，与安慰剂比较);65岁和74岁组降低2.7%(13.5%比16.1%);而在≥75岁组仅降低1.0%(24.3%比25.3%)，差异无统计学意义。≥75岁接受溶栓治疗的患者左心室游离壁破裂的风险增加。在706例连续入选的≥75岁首次急性STEMI接受直接PCI、溶栓或没有再灌注治疗的患者中，接受溶栓治疗者左心室游离壁破裂较未接受再灌注和直接PCI患者有明显增加(17.1%比7.9%和4.9%)。

总之，大多数研究显示，75岁以上接受溶栓治疗患者并没有改善30 d的生存率，但获得了长期预后的改善，缺少短期的益处可能由于至少有部分患者发生左心室游离壁破裂或颅内出血。

2.2 溶栓治疗的药物选择和颅内出血的风险

GUSTO-1显示rTPA较非特异性的纤溶酶原激活剂链激酶减少1%的绝对死亡(降低15%死亡风险)。另外一项41 021例观察性临床研究中，12%的患者＞75岁，4%的患者＞80岁，院内的死亡随年龄增长(从65～74岁、75～84岁、≥85岁)进行性增加。在＜85岁患者中，加速的rTPA给药与链激酶比较，死亡和致残性卒中的联合终点减少，1年期死亡率降低。更特异性、半衰期延长的溶栓剂替奈普酶(tenecteplase)较rTPA有更低的非颅内出血的发生，并且有只需单次弹丸式快速给药的特点。在ASSENT-2研究中，替奈普酶和rTPA比较，＞75岁体质量＜67 kg的女性颅内出血的发生率降低(1.1%比3.0%)。溶栓后颅内出血通常是一个毁灭性的并发症，53% ～60%在住院期间死亡，存活者中的25%会遗留有神经系统的后遗症。由于部分患者随年龄的增高颅内出血风险增加，因此临床医生不愿意给有适应证的老年患者选择溶栓治疗。心血管协作项目回顾分析了31 732例≥65岁(平均年龄73岁)接受溶栓治疗患者，颅内出血发生率为1.43%。影响颅内出血的相关危险因素包括:年龄≥75岁，女性，黑人，有卒中史，血压≥160 mm Hg，应用rTPA(和其他纤溶剂比较)，过度的抗凝治疗(INR=4)，以及低体质量(女性 ＜65 kg，男性 ＜80 kg)。颅内出血的发生率和危险因素的关系见表1。

表1 颅内出血的发生率和危险因素的关系

另有研究提示，＞70岁尤其＞75岁的患者颅内出血的风险进行性增加，如GUSTOⅤ研究中，＞75岁患者rTPA联合糖蛋白Ⅱb/Ⅲa受体拮抗剂较单用rTPA颅内出血发生率增高(2.1%比1.1%)。依据这些研究结果，2004、2007ACC/AHA的STEMI诊治指南推荐对于颅内出血风险≥4%的患者选择直接PCI而不是溶栓治疗。

2.3 溶栓治疗的时间窗

溶栓治疗获益大小主要取决于治疗时间和达到的TIMI血流。在发病3 h内溶栓能够获得最大效益，其临床疗效与直接PCI相当，估计在发病6 h内，每提前1 h会降低接近1%的死亡率。发病3～12 h内溶栓，其疗效不如直接PCI，但仍能获益;发病12～24 h内，仍有胸痛和持续ST抬高，溶栓治疗仍然有效。根据这些发现目前国内外指南推荐，如无禁忌证或无直接PCI的条件，对于症状出现后持续12 h的STEMI，新发或可能新发的左束支传导阻滞，或正后壁心肌梗死，也包括症状出现12～24 h仍有持续胸痛并且持续ST抬高患者应给予溶栓治疗。从患者就诊到给药的时间应小于30 min。

尽管指南有这些推荐，但是老年患者常常会延迟给药。回顾性分析发现，17 379例≥65岁老年患者中，只有22%到达医院30 min内接受了溶栓治疗，调整了临床特征后，与30 min内给药比较，延长治疗时间超过30 min和90 min，1年的死亡率分别增加9%和27%。另外，老年患者溶栓在临床应用也明显的不足。在1996美国注册的350000例急性STEMI患者的回顾分析显示，在年龄≤65岁患者中，51%接受了溶栓治疗，在65～74岁中有19%接受了溶栓治疗，年龄＞75岁中，只有7%接受了溶栓治疗。多种因素使得溶栓治疗在老年患者中的应用减少，如症状不典型;就诊时间延迟;另外通常会担心出血的并发症，还有相对和绝对的禁忌证。在北京的一项调查显示，80.9%STEMI患者接受了再灌注治疗，其中65.5%接受了直接PCI，15.4%接受了溶栓治疗。

虽然近年来直接PCI已成为STEMI最有效的首选方法，但由于直接PCI需要技术和条件，我国能够开展直接PCI的医院并不普遍，而溶栓治疗快速、简便、经济、易行。尤其在各种原因使就诊到血管开通时间延长导致获益降低时，静脉溶栓仍然是好的选择。新型特异性溶栓剂如rTPA、替奈普酶提高了血管开通率和安全性。临床医生应在医疗实践中，个体化、因地制宜地选择再灌的方式，以提高再灌注治疗的成功率，尤其是对老年患者，溶栓前必须作出获益与风险评估。

［1］Stone GW，Grines CL，Cox DA，et al.Comparison of angioplasty with stenting，with or without abciximab，in acute myocardial infarction.N Engl J Med，2002，346:957-966.

［2］Guagliumi G，Stone GW，Cox DA，et al.Outcome in elderly patients undergoingprimarycoronaryintervention foracute myocardial infarction:results from the Controlled Abciximab and Device Investigation to Lower Late Angioplasty Complications(CADILLAC)trial.Circulation，2004，110:1598-1604.

［3］Berger AK，Radford MJ，Wang Y，et al.Thrombolytic therapy in older patients.J Am Coll Cardiol，2000，36:366-374.

［4］Mehta RH，Sadiq I，Goldberg RJ，et al.Effectiveness of primary percutaneouscoronary intervention compared with thatof thrombolytic therapy in elderly patients with acute myocardial infarction.Am Heart J，2004，147:253-259.

［5］Chinese Society of Cardiology，Chinese JournalofCardiology Editorial Committee.Guidelines for the diagnosis and management ofpatients with acuteST-elevation myocardial infarction.Chinese Journal of Cardiology，2010，38:675-690.

中华医学会心血管病学分会，中华心血管病杂志编辑委员会.急性ST段抬高型心肌梗死诊断和治疗指南.中华心血管病杂志，2010，38:675-690.