不同剂量降脂药物在不稳定型心绞痛非血运重建老年患者中的临床疗效

马建新，何永锋，宋成运，李运田，许玉韵

（1解放军第305医院心脏中心, 北京 100017; 2中共中央文献研究室医务室内科, 北京 100017； 3北京大学第一医院心内科,北京 100034）

不稳定型心绞痛（unstable angina，UA）患者是冠心病的高危人群，据流行病学调查显示，UA患者1个月之内的死亡率为5%，一年内的死亡率则高达 18%[1]。而老年 UA患者较正常人群又有更高的发病率与死亡率，作为一个特殊的人群，目前尚缺乏专门针对此类患者的指南[2]。目前，临床治疗UA主要有经皮冠状动脉介入术（percutaneous coronary intervention，PCI）和冠状动脉旁路移植术（coronary artery bypass graft，CABG）的血运重建治疗以及抗血小板、抗凝及溶栓等药物治疗两大手段，后者称为非血运重建治疗。研究表明，非血运重建UA患者比PCI患者临床风险更高，发生主要不良心血管事件的风险更高，而在这部分人群中老年人又占了相当大的比例。因此，加强对老年 UA患者的临床研究与分析成为重要课题之一。近年的研究结果表明，早期应用他汀类药物治疗 UA具有调脂、稳定斑块、改善内皮功能、减少炎症反应等心血管保护作用，适当增加剂量可以增加他汀类对UA治疗的效果。本研究观察了38例非血运重建的老年UA患者应用不同剂量阿托伐他汀钙治疗的有效性及安全性，从而为老年UA非血运重建患者治疗提供医学证据。

1 对象与方法

1.1 对象

选择2010年1月至2010年7月期间入住解放军305医院的老年UA患者38例，入选标准：（1）所选UA患者均符合中华医学会心血管分会《不稳定型心绞痛诊断和治疗建议》的诊断标准[1]；（2）患者入院 24h测定血脂水平：总胆固醇（total cholesterol，TC）≥4.68 mmol/L，低密度脂蛋白胆固醇（low-density lipid cholesterol，LDL-C）≥2.6 mmol/L；（3）入院 24h内接受 3导联动态心电图（24-hour dynamic electrocardiogram, DCG）检查者。

1.2 方法

患者入院后随机分为A，B两组。A组（n＝20）：阿托伐他汀钙（立普妥，辉瑞制药有限公司生产20 mg/片）20 mg/d；B 组（n＝18）：40 mg/d，均治疗 3个月。入院时皮下注射低分子肝素 5～7d，口服阿司匹林（100 mg/d）和氯吡格雷（75 mg/d）3个月，高血压患者严格控制血压＜130/80 mmHg（1 mmHg＝0.133kPa）；糖尿病患者严格控制血糖，糖化血红蛋白＜6.5%。

随访3个月。分别于治疗1个月和3个月时复查血脂、肝肾功能，接受DCG检查，评价缺血性ST段的发生：J点后60 ms ST段呈水平或下斜型下移≥1 mm，持续时间≥1 min，ST段恢复正常后1 min再次下降≥1 min为另一次发作。

通过电话或门诊随访，记录服药的依从性及治疗期间各种不良反应发生情况。观察指标包括（1）因心血管疾病死亡；（2）非致死性心肌梗死（myocardial infarction, MI）；（3）复发心绞痛；（4）卒中（缺血性、出血性或类型不能确定）；（5）药物不良反应。

1.3 统计学处理

采用SPSS11.0统计软件包进行资料分析，计量资料以±s表示，两组间比较采用t检验。计数资料以百分率（%）表示，采用χ2检验。P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结 果

2.1 患者的一般情况

研究期间共入选患者38例，男25例、女13例，年龄（68.7±11.2）岁（65～82岁），心功能（NYHA分级）Ⅰ～Ⅳ级。两组患者在性别、年龄、体质量指数、高血压、糖尿病、冠心病家族史及药物治疗方面差异均无统计学意义（P＞0.05），具有可比性（表1）。两组患者治疗前血脂水平、DCG改变方面比较，差异亦无统计学意义，具有可比性（P＞0.05；表2，表3）。

2.2 两组患者治疗前后血脂水平的比较

与治疗前相比，两组患者应用阿托伐他汀钙治疗后，TC、TG、LDL-C水平均明显下降，差异有统计学意义（P＜0.05）；与A组患者相比，B组患者治疗3个月时LDL-C明显下降，差异有统计学意义(P＜0.05；表 2)。

2.3 两组患者治疗前后DCG结果的比较

与治疗前相比，两组患者治疗1个月、3个月后ST段下降程度及缺血持续时间显著减少，差异有统计学意义（P＜0.01）。与治疗1个月相比，两组患者治疗3个月后ST段下降程度（0.1mV）明显减少，差异有统计学意义（P＜0.05），缺血持续时间进一步减少，但差异无统计学意义（P＞0.05；表 3）。

表1 两组患者一般临床资料的比较Table 1 General data of the subjects

表2 两组患者治疗前后血脂水平的比较Table 2 Comparison of blood lipid level of the subjects pre- and post-treatment (mmol/L,±s)

表2 两组患者治疗前后血脂水平的比较Table 2 Comparison of blood lipid level of the subjects pre- and post-treatment (mmol/L,±s)

注: A组: 阿托伐他汀钙20mg/d; B组: 阿托伐他汀钙40mg/d; TC: 总胆固醇; TG: 甘油三酯; LDL-C: 低密度脂蛋白胆固醇; HDL-C:高密度脂蛋白胆固醇。与治疗前比较, *P＜0.05; 与A组比较, #P＜0.05

组别 n 时间 TC TG LDL-C HDL-C 20 治疗前 5.84±1.34 2.35±0.91 3.67±1.34 1.06±0.31治疗1个月 5.52±1.14* 1.97±0.84* 3.21±1.42* 1.07±0.32治疗3个月 5.02±1.03* 1.61±0.62* 3.02±1.05* 1.06±0.56 18 治疗前 6.07±1.15 2.24±1.01 3.58±1.07 0.98±0.22治疗1个月 5.02±1.12* 1.98±0.83* 2.65±0.87* 1.09±0.23治疗3个月 4.05±1.01* 1.62±0.76* 2.21±0.76*# 1.09±0.64 A组B组

与A组患者相比，B组患者治疗1个月后ST段下降程度明显减少，差异有统计学意义（P＜0.05），缺血持续时间减少，但差异无统计学意义（P＞0.05）。与A组患者相比，B组患者治疗3个月后 ST段下降程度及缺血持续时间均减少，但差异无统计学意义（P＞0.05 ；表3）。

表3 两组患者治疗前后动态心电图结果的比较Table 3 Dynamic electrocardiogram of the subjects pre- and post-treatment

2.4 两组患者预后比较

与A组患者相比，B组发生非致死性MI、复发心绞痛者明显减少，差异有统计学意义（P＜0.05）。两组患者均无死亡及卒中发生。A、B两组患者使用药物后，共有5例患者出现肌肉疼痛，但无肌酸激酶升高，无横纹肌溶解发生；肝功异常、皮疹、头痛眩晕及上消化道刺激症状等不良反应发生率的差异无统计学意义（P＞0.05；表4）。

表4 两组患者心血管事件发生率、再住院率及不良反应发生率的比较Table 4 Comparison of cardiovascular events, readmission rate and adverse events between two groups [n(%)]

3 讨 论

UA作为急性冠脉综合征（acute coronary syndrome, ACS）中的一大类型，是冠心病的严重类型。目前临床治疗方法主要有：PCI、CABG的血运重建治疗和抗血小板、抗凝及溶栓等药物治疗两大手段，前者是 UA患者重要的治疗手段。尽管血运重建治疗对高危UA患者优于药物治疗，但由于各种原因，相当一部分患者没有接受血运重建。全球急性冠脉综合征注册研究（GRACE）显示[3]：ACS患者接受介入治疗的比例为32.5%～53.7%。与国际情况相一致，我国的登记注册研究 CPACS（The Clinical Pathways for Acute Coronary Syndrome in China）显示：我国ACS非血运重建患者比例为63%，其中三级医院为52%，二级医院为80%。这与医院ACS急救治疗设施配备情况、ACS的治疗决策、患者的临床特征、部分患者存在介入治疗禁忌证等多种因素有关。GRACE研究提示[3]，UA非血运重建患者住院期间主要不良心血管事件的发生风险明显高于行PCI患者。由此可见，非血运重建UA患者比PCI患者临床风险更高，发生主要不良心血管事件的风险更高，而在这部分人群中老年人又占了相当大的比例。因此，加强对老年UA患者的临床研究与分析成为重要课题之一。

稳定斑块是ACS急性期治疗的策略之一，早期给予强而有效的调脂治疗是阻止粥样斑块进一步发展的重要基础[4-8]。他汀类药物可以从多方面发挥稳定斑块的作用，在参与稳定斑块的代谢过程中占有重要的地位[9-11]。他汀类药物可以使斑块的脂质核心面积减小，抑制氧化型低密度脂蛋白的摄取，加固斑块纤维帽，改善内皮细胞功能，抑制单核细胞的趋化作用，减少斑块内巨噬细胞的数目，使斑块趋于稳定，减少冠状动脉事件的发生[12,13]。2003年美国心脏协会年会上，公布了强化降脂逆转动脉粥样硬化进展（REVEASAL）的结果，提示阿托伐他汀钙（80 mg/d）积极强效降低LDL-C，可阻止甚或逆转动脉粥样硬化的发展。因而，对于不愿意或者不能接受PCI治疗的UA患者，尤其是老年患者，早期积极强化调脂治疗很重要，但剂量过大会引起肌肉及肝脏损伤等不良反应。目前国内长期应用阿托伐他汀钙以20mg/d为主，对于是否将剂量增加到40mg/d尚有争议。

本研究为一小型、随机、前瞻性的临床研究，参照指南，观察不同剂量的阿托伐他汀钙的治疗效果，旨在探索老年 UA患者急性期强化调脂治疗策略的有效性及安全性。本组资料结果显示，不论是常规治疗抑或强化治疗，均使老年UA患者TC，TG，LDL-C水平下降（P＜0.05），与常规剂量相比，40mg/d组下降幅度更明显（P＜0.05），故适当提高药物剂量可增加阿托伐他汀钙对老年UA患者的疗效。

本组资料结果显示，不论是 20mg/d治疗抑或40mg/d治疗，均使老年UA患者缺血性ST段下降程度及持续时间减少（P＜0.05），提示阿托伐他汀钙能有效改善UA患者的心肌缺血。与20mg/d相比，增加剂量治疗 1个月缺血性 ST段下降的程度明显减少（P＜0.05），提示急性期（1个月）增加药物剂量有助于改善心肌缺血。分析原因，可能与增加阿托伐他汀钙用量，维持了较高的血药浓度有关。研究表明，阿托伐他汀钙可减少内皮细胞的组织因子表达，呈剂量相关性[14]，增加剂量能够发挥其抗血栓形成功能，阻止血栓进一步发展，达到更大抗血栓作用。老年UA非血运重建患者主要不良心血管事件的发生风险很高[15]，给予强化的调脂治疗能够改善心肌缺血。

随访结果显示，40mg/d组非致死性 MI、复发心绞痛及因症状性心肌缺血再住院等主要心血管事件发生率均较 20mg/d组显著降低（P＜0.05）。另外，药物不良反应事件发生率两组比较，差异无统计学意义（P＞0.05）。结果提示，老年UA非血运重建患者应用 40mg/d阿托伐他汀钙治疗可提高疗效，能更有效地降低主要心血管事件发生率，且无明显副作用。

由于本研究入选患者数量有限，观察指标有限，上述结论存在一定局限性，有待更大样本的研究进一步证实。此外，本研究随访时间为3个月，对加强调脂治疗后更远期心脏事件发生情况未进行评估，尚有待大量随访工作的继续开展，从而获得更多的老年UA患者治疗的循证依据。

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