阿托伐他汀致横纹肌溶解症1例引发的思考

张明明, 任文林

（1河北医科大学研究生学院, 石家庄 050017; 2北京市垂杨柳医院心脏中心, 北京 100022）

众多临床试验已经证实, 他汀类药物具有调脂、抗炎、抗氧化、稳定斑块、改善内皮功能的作用, 能有效预防心血管疾病的发生, 其临床应用也日益广泛。但伴随其获益的药物不良反应的报道也随之增加, 肌损害为常见的不良反应之一。他汀类药物引起的肌损害可表现为肌痛、肌炎和肌病, 也可进展为少见但致命的横纹肌溶解症（rhabdomyolysis, RML）。既往RML的文献报道虽有但仍属少见。现将北京市垂杨柳医院心脏中心收治的1例服用阿托伐他汀致RML的病例报告如下, 以提醒广大临床医师重视他汀类药物的安全性。

1 临床资料

患者，女性，76岁, 3个月前因间断胸闷伴头晕17年，加重1周于北京市垂杨柳医院心脏中心住院治疗, 入院时生化检查结果如下: 肌钙蛋白（cardiac troponini,cTNI）＜0.05 ng/ml, 肌红蛋白（myoglobin, MYO）51.0 ng/ml, 肌酸激酶（creatine kinase, CK）65 U/L, CK-MB＜1.0 ng/ml, 丙氨酸氨基转移酶（alanine aminotransferase,ALT）10.0 U/L, 天冬氨酸氨基转移酶（aspartate aminotransferase, AST）12.0 U/L, 肌酐（creatinine, Cr）85µmol/L, 择期行冠状动脉造影检查示左主干加三支病变,于右冠状动脉及回旋支各置入 1枚支架, 后症状缓解出院, 出院后规律服用阿司匹林100 mg每日1次、氯吡格雷75 mg每日1次、富马酸比索洛尔5 mg每日1次、阿托伐他汀20 mg每晚1次等药物。出院后未监测CK、肝、肾功能等指标。此次入院前 1周无明显诱因出现心悸, 6日前开始出现腰痛, 1日前发现小便颜色发红, 无胸闷、胸痛、发热等, 为进一步诊治入院。既往脑梗死病史 17余年, 糖尿病史 1年, 规律口服阿卡波糖及那格列奈, 未监测血糖。否认近期过度劳累及外伤史, 否认烟酒嗜好,个人史及家族史无异常。入院后查体: 体温36.1℃, 脉搏69次/min, 呼吸 18次/min, 血压 140/60 mmHg（1 mmHg =0.133 kPa）; 体型消瘦, 神清, 全身皮肤粘膜无黄染，心界向左扩大, 心率69次/min, 律齐, 各瓣膜听诊区未闻及病理性杂音，肝肋下未触及，肝区无压痛，双肾区无叩击痛，腰部肌肉轻压痛，余查体阴性。辅助检查: 心电图（入院时）:窦性心律, 完全性左束支传导阻滞。入院生化检查指标（表1）: CK-MB＞80 ng/ml、肌红蛋白（myoglobin，MYO）＞500 ng/ml、cTNI＜0.05 ng/ml、脑钠肽（brain natriuretic peptide,BNP）63.1 pg/ml、ALT 328 U/L 、Cr 125 µmol/L、CK 7143 U/L、尿素氮（blood urea nitrogen, BUN）12.9 mmol/L、乳酸脱氢酶（lactate dehydrogenase, LDH）1235 U/L 、AST 310 U/L 、α-羟丁酸脱氢酶（α-hydroxybutyrate dehydrogenase,α-HBDH）1231 U/L。尿常规: 潜血＋＋＋。多次行心电图检查未见明显动态改变。

诊疗经过: 本例患者在服用阿托伐他汀3个月后出现肌痛、CK升高10倍以上, 伴CK-MB、MYO明显升高, 同时出现血尿, 而心电图不支持心肌梗死, 考虑为阿托伐他汀引起的横纹肌溶解症、肝损害。立即停用阿托伐他汀, 予多烯磷脂酰胆碱及阿托莫兰保肝, 同时给予补液、利尿、碳酸氢钠碱化尿液等对症治疗。入院后第 2 d复查 CK、LDH、ALT、BUN等指标较前下降, 腰痛较前缓解, 入院后第17 d各项生化指标均恢复正常（表1）。 住院22 d好转出院, 出院后多次复查生化指标均正常。

表1 患者入院后生化检查指标Table 1 Biochemical indices after admission

2 讨 论

他汀类药物引起的肌病包括3类:（1）较轻的肌痛: 表现为肌肉组织疼痛或无力, 不伴随CK增高; （2）肌炎: 表现为肌肉症状, 同时伴随CK增高; （3）RML: 为肌病最严重的类型, 有肌肉症状并伴随CK显著增高（超过正常上限10 倍）, 常出现尿色变深及肌红蛋白尿, 并可能引起急性肾衰竭[1]。RML是指任何原因引起的广泛横纹肌细胞坏死, 其直接后果是肌细胞内容物外漏至细胞外液及血液循环中, 并可导致急性肾衰竭、电解质紊乱等一系列并发症, 有时病情凶险, 预后差[2]。RML的诊断依据有:（1）肌痛、肌无力、跛行的临床症状; （2）血清CK升高超过正常参考值10倍以上; （3）肌电图显示肌源性损害; （4）肌肉活检示非特异性炎症性改变; （5）出现肌红蛋白尿。其中最主要的诊断依据为（1）和（2）[3]。本例患者服用阿托伐他汀3个月后出现肌痛、CK升高10倍以上, 并有CK-MB, MYO的明显升高, 同时伴有肌红蛋白尿, 符合RML的诊断。

通过对本例患者的诊断及治疗, 笔者得出一些心得体会。查阅以往文献, 我们发现一些易感人群服用他汀类药物后易发生RML的不良反应, 这些人群包括老年人,尤其是体型瘦小、虚弱的老年女性; 多系统疾病的老年患者; 慢性肾功能不全者; 糖尿病患者; 多种药物治疗患者;服用他汀类调脂药的患者行大手术时; 饮用大量葡萄柚汁（＞1.14 L/d）、酗酒者等[4]。本例患者, 老年女性, 体型瘦弱, 同时存在冠心病、糖尿病及脑梗死等多系统疾病, 长期服用多种药物, 属他汀不良反应的易感人群。该患者虽化验BUN、Cr只是轻微升高, 但有长期冠心病、糖尿病病史, 故肾功能损害可能会影响他汀类药物代谢。因此针对此类易感人群, 在服用他汀类药物时应注意是否有肌痛、肌无力、肉眼血尿等现象, 定期监测肌酶及肝肾功能。

他汀类药物通过细胞色素P450的同工酶3A4（CYP3A4）代谢, CYP3A4抑制剂与他汀类药物合用会抑制CYP3A4代谢, 增加他汀类药物的血药浓度, 使不良反应发生率增加, CYP3A4抑制剂包括环孢素、红霉素、克拉霉素、酮康唑、地西泮、维拉帕米、胺碘酮及地尔硫卓等[5,6]。有报道指出, 他汀类药物单用引起RML的发生率为0.1%～0.5%, 联合用药发生率升高至0.5%～2.5%[7]。此患者入院后经详细询问病史, 入院前曾有过上呼吸道感染病史, 自行服用过一些抗生素, 不除外其联合用药导致RML的可能。所以临床医师询问病史需详细, 不能遗漏任何小的细节。

阿托伐他汀引起的肝损伤较常见, 临床医师对此认识较多, 所以临床警惕性也较高。但阿托伐他汀引起的RML较少见, 临床医师对此不够重视, 随之对患者的宣教及随访也不够, 容易造成漏诊及延误治疗。他汀类药物出现RML多集中于用药后1～2个月内[8], 本例患者常年独居, 因行走不便而直接导致出院后3个月未复查过生化指标, 造成不能及早发现RML的发生。建议临床应用他汀类药物的过程中, 在开始用药2个月内应密切观察患者的症状, 一旦出现肌肉不适等症状, 及时化验CK等相关指标, 以便及早停药处理, 防止病情进一步发展。

他汀类药物的益处毋庸置疑, 但其不良反应也不容忽视。如何防患于未然, 首先要牢记其相关危险因素, 在指导患者合理用药的同时, 更应告知患者药物的不良反应, 尤其多系统疾病患者, 应定期监测肝、肾功能与CK,及时发现肌痛、肌无力或褐色尿等症状, 同时也不能忽视症状不典型的单纯CK增高, 一旦出现肌痛、肌无力等症状或CK增高应及时停药, 立即到医院就诊, 多数患者停药后CK及肝肾功能可以恢复正常。在此提醒广大医师首先要提高自身对他汀类药物安全性的深刻认识, 其次对患者及家属做好宣教及随访, 提高患者对他汀类药物的认识及定期监测的意识, 减少不良反应的发生。

[1]黄 蔚, 张 萍. 他汀类药的相关肌病[J]. 岭南心血管病杂志, 2007, 13(5): 373-375.

[2]Ruddy S, Harris ED, Sledge CB. Kelley′s textbook of rheumatology[M]. 6th ed. Beijing: Health Science Asia,Elsevier science, 2001: 1287-1288.

[3]胡大一, 马长生, 赵水平, 等. 心脏病学实践[M]. 北京:人民卫生出版社, 2002: 72-74.

[4]赵水平. 积极、有效、安全的降脂治疗[J]. 中国医学论坛报, 2002, 12(19): 14-15.

[5]李东宝, 华 琦. 他汀类药物的安全性[J].中华内科杂志,2002, 41(5): 350-352.

[6]Neuvonen PJ, Niemi M, Backman JT. Drug interactions with lipid-lowering drugs: mechanisms and clinical relevance[J].Clin Pharmacol Ther, 2006, 80(6): 565-581.

[7]Graham DJ, Staffa JA, Shatin D,et al. Incidence of hospitalized rhabdomyolysis in patients treated with lipidlowering drugs[J]. JAMA, 2004, 292 (21): 2585-2590.

[8]张 洁, 柴 健. 他汀类药物致横纹肌溶解症文献分析[J].天津药学, 2008, 20(1): 27-29.