百忧解联合高压氧治疗卒中后抑郁症的临床疗效

万志荣，杨 静，贾伟华，许兰萍

（1航天中心医院神经内科, 北京 100049; 2首都医科大学附属北京朝阳医院（西区）神经内科, 北京 100020）

卒中后抑郁症（post-stroke depression，PSD）是脑卒中后的一个常见并发症，PSD不仅影响患者的生活质量，在一定程度上影响患者的肢体功能恢复，而且增加了脑血管病的复发率及病死率。目前单独使用抗抑郁药无效率高达20%～40%[1]。航天中心医院于2006年1月至2011年10月观察了百忧解联合高压氧治疗PSD的效果，发现较单用百忧解治疗效果明显，现将结果报道如下。

1 对象与方法

1.1 研究对象

2006年1月至2011年10月入住航天中心医院神经内科的PSD患者190例。脑卒中诊断均符合1995年全国第四届脑血管学术会议制定的脑血管病诊断标准，并经CT和（或）MRI确诊为脑出血或脑梗死；临床神经功能缺损评分采用美国国立卫生研究院卒中评分（National Institute of Health Stroke Scale，NIHSS），NIHSS≤25分，神志清楚，无严重失语、痴呆，能主动配合临床诊治；PSD诊断符合中国精神障碍分类与诊断标准第 3版[Chinese Classification and Diagnostic Criteria for Mental Disorder（3rd edition），（CCMD-3）]有关抑郁症的诊断标准，主要有三大症状：情绪低落、思维迟缓和运动抑制。经过培训的两名评定者对患者进行汉密尔顿抑郁（Hamilton Depression，HAMD）量表联合检查，采用交谈与观察的方式，检查结束后，两名评定者分别独立评分，HAMD量表评分≥17分。其中男103例，女87例；平均（68.02±7.51）岁；病程7～60d，平均（30.43±9.77）d，随机分为治疗组100例，其中脑梗死86例，梗死部位在基底节区41例、脑叶28例、小脑5例、脑干12例，脑出血14例，出血部位在基底节区9例、脑叶2例、小脑1例、脑干2例；对照组90例，其中脑梗死75例，梗死部位在基底节区32例、脑叶20例、小脑7例、脑干16例，脑出血15例，出血部位在基底节区9例、脑叶3例、脑干3例。两组治疗前NIHSS及HAMD评分比较，差异无统计学意义，具有可比性。

1.2 治疗方法

治疗组高压氧治疗用多人空气加压舱，升压时间20min，治疗压力0.12MPa（表压），面罩吸氧，每次30min，共2次，中间5min吸舱内空气，最后用20min匀速减压出舱。总时间105min，每日1次，10次为1个疗程，共2个疗程，同时配合氟西汀（美国礼来公司，商品名百优解）治疗，20mg/d。对照组单用百忧解，20mg/d。治疗4周后进行评分。两组其他脑血管病的治疗均类似。

1.3 观察指标

依据NIHSS评分标准进行评定，分别在治疗前、治疗后4周进行评分。另外两组在相应时间还监测了肝、肾功能、心肌酶、血常规、尿常规和心电图。两组患者在治疗前后行NIHSS及HAMD量表测评，NIHSS评定神经功能缺损程度，HAMD评定患者的抑郁程度。以治疗前及治疗后神经功能缺损评分差值除以治疗前积分，结果乘以 100%，计算减分率。根据减分率及 HAMD评分评定疗效。基本痊愈：NIHSS评分减少90%～100%；显著进步：NIHSS评分减少 46%～89%；进步：NIHSS评分减少18%～45%；无变化：NIHSS评分减少或增加＜18%；恶化：NIHSS评分增加＞18%。基本痊愈+显效+有效为总有效率，基本痊愈+显效为显效率。

1.4 不良反应

服用百忧解期间，对照组中出现食欲减退 5例，恶心7例，头晕4例，口干便秘 2例，乏力3例。治疗组中出现食欲减退6例，恶心5例，头晕2例，口干便秘3例，乏力1例。但无1例中断治疗。复查血常规、肝肾功能等均未见异常。高压氧治疗期间，治疗组有6例出现耳鸣、耳痛，2例出现心慌、头晕，此8例（男5例、女3例）因不能耐受而中途退出本研究，停用高压氧后上述不适逐渐消失。

1.5 统计学处理

用SPSS17.0统计软件进行统计学分析，计量资料用均数±标准差表示，组间和组内比较采用t检验，计数资料比较用χ2检验。以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结 果

两组病例治疗4周后HAMD、NIHSS评分均低于治疗前（P＜0.01）；与对照组相比，治疗组治疗 4周后HAMD、NIHSS评分降低更显著（P＜0.01；表 1）。两组患者临床疗效比较，治疗组总有效率显著高于对照组（表2）。

表1 两组患者治疗前后各指标检测比较Table 1 Comparison of HAMD and NIHSS between two groups before and after treatment (±s)

表1 两组患者治疗前后各指标检测比较Table 1 Comparison of HAMD and NIHSS between two groups before and after treatment (±s)

注: 与本组治疗前比较, **P＜0.01; 与对照组比较, ##P＜0.01

组别 时间 n HAMD评分 NIHSS评分治疗组 治疗前 100 22.14±3.62 11.44±2.85治疗后 10.01±4.12**## 3.90±3.13**##对照组 治疗前 90 22.82±3.70 12.09±1.90治疗后 14.65±3.88** 5.84±2.91**

3 讨 论

PSD在临床的发生率约为25%～79%[1]，临床核心症状是情绪低落、兴趣缺乏、睡眠障碍等。新近发现，卒中后以优势半球（左额叶、左侧基底节）损害更容易发生PSD，分析认为与左侧前额叶-皮质下环路损害有关。且累及了情感调节中枢结构（底节、丘脑、额叶、边缘系统）[1]。这同本研究中左侧基底节及边缘系统病变占多数是相一致的。卒中可引发下丘脑-垂体-肾上腺轴激活，血浆糖皮质激素增高，也可能增加PSD的发生率[2]。研究还发现，卒中后早期发生的抑郁障碍可能多与心理反应相关，而卒中后6～24个月迟发的抑郁障碍，主要系脑神经递质系统的功能重组引起[1]。目前公认的学说认为，脑卒中后抑郁是病灶破坏了去甲肾上腺素能神经元和5-羟色胺能神经元及其通路，使这两种神经递质水平下降而引起的[3]。因而，临床药物以提高这两种神经递质水平为主要治疗手段[3]。

百忧解为中枢神经系统5-羟色胺（5-hydroxytryptamine，5-HT）吸收抑制剂，主要控制突出前膜对5-HT的再摄取，提高神经细胞间隔5-HT的浓度，以达到缓解及控制抑郁症的作用[4]。百忧解体外阻断5-HT再摄取作用比舍曲林强7倍，是唯一被美国FDA 批准治疗抑郁症的药物，不良反应少[5]。Johnson等[6]研究发现，百忧解可使纯运动障碍的脑梗死病灶侧大脑皮质的功能增强，增加5-HT受体数目，促进运动功能，同时也增加肾上腺素β受体数目，与肾上腺素系统联合，从而提高运动功能。因此，在治疗PSD患者中，百忧解既可改善抑郁症状，又有助于促进神经功能的恢复，这种独特的双重作用，使它优于其他抗抑郁药物。本研究也进一步验证了百忧解在临床上治疗PSD的确切疗效。新近研究表明，百忧解还可促进PSD大鼠海马脑源性神经营养因子（brain derived neurophic factor，BDNF）的表达，改善学习记忆障碍，其机制可能与BDNF抑制N-甲基-D天门冬氨酸受体对海马的神经毒作用[7]，以及通过单胺能神经递质与白细胞介素（interleukin，IL）-1β、肿瘤坏死因子、一氧化氮[8]、IL-18[9]等炎症细胞因子相互作用有关。而我们知道，卒中后炎症细胞因子的增多可能也会增加PSD的易感性[1]。

表2 两组患者临床疗效的比较Table 2 Comparison of therapeutic effects between two groups

本研究在应用百忧解基础上联合高压氧治疗，结果表明，比单用百忧解更能明显改善PSD患者的HAMD和NIHSS评分，与对照组比较差异有统计学意义（P＜0.01）。说明高压氧能够改善PSD患者的抑郁症状和神经功能缺损，是辅助治疗PSD的一种有效的方法。高压氧治疗PSD的可能机制[10]：（1）对大脑皮质功能具有双向调节作用，可有效改善睡眠，纠正焦虑和抑郁心境，减少躯体不适感；（2）调节了网状结构系统，增加了机体的应激能力；（3）使血液和脑组织中的氧含量增加，有利于改善脑缺血、缺氧，使缺血半暗带区神经细胞得以存活；（4）促进神经轴突发芽，有利于神经功能区的重新整合；（5）对氧自由基的清除作用[11]，促进神经功能恢复。患者在高压氧治疗过程中未出现气压伤和氧中毒等不良反应，仅有部分患者出现耳鸣、耳痛不适，说明高压氧对PSD的治疗是安全、有效的，值得临床进一步推广。

[1]Thomas SA, Lincoln NB. Predictors of emotional distress after stroke [J]. Stroke, 2008, 39(4): 1240-1245.

[2]Beauregard M, Paquette V, Lévesque J. Dysfunction in the neural circuitry of emotional self-regulation in major depressive disorder[J]. Neuroreport, 2006, 17(8): 843-846.

[3]陈湛愔, 刘中华, 陈文荣, 等. 脑梗死后抑郁症患者百忧解治疗前后认知功能和情感障碍以及事件相关电位的变化[J]. 医学研究杂志, 2008, 37(8): 75-79.

[4]宋景贵, 陆兵勋. 卒中后抑郁患者的认知障碍[J]. 国际脑血管病杂志, 2007, 15(2): 122-126.

[5]Blazer DG, Hybels CF, Pieper CF. The association of depression and mortality in elderly persons: a case for multiple, independent pathways[J]. J Gerontol Biol Sci Med Sci, 2001, 56(8): 505-509.

[6]Johnson JL, Minrik PA, Nystrom KV,et al. Post-stroke depression incidence and risk factors: an integrative literature review[J]. J Neurosci Nurs, 2006, 38(4 Suppl): 316-327.

[7]Aguirre CC, Baudry M. Progesterone reverses 17betaestradiol-mediated neuroprotection and BDNF induction in cultured hippocampal slices[J]. Eur J Neurosci, 2009, 29(3):447-454.

[8]Kumar P, Kalonia H, Kumar A. Nitric oxide mechanism in the protective effect of antidepressants against 3-nitropropionic acid induced cognitive deficit, glutathione and mitochondrial alterations in animal model of Huntington's disease [J]. Behav Pharmacol, 2010, 21(3):217-230.

[9]Shin MK, Kin HG, Kim KL. A novel trimeric peptide,Neuropep-1-stimulating brain-derived neurotrophic factor expression in rat brain improves spatial learning and memory as measured by the Y maze and Morris water maze [J].Neurochemistry, 2011, 116(2): 205-216.

[10]吴钟琪. 医用高压氧临床手册[M]. 长沙:湖南科学技术出版社, 2001:172.

[11]邢 军, 王艳君, 李玉然. 针刺并高压氧改善脑梗死平衡功能的临床观察[J]. 中国针灸, 2007, 27(1): 12-14.