肝脏清除胰岛素减少相关的糖代谢衰老

傅朝平, 王新生, 张 弢

（解放军第458医院: 1院部, 2干部病房, 广州 510602）

葡萄糖代谢（glycometabolism, GM）是否存在衰老现象? 血糖（plasma glucose, PG）、胰岛素（insulin,Ins）和C肽作为GM指标有否随之发生变化? 随着人口老龄化这个问题越来越受关注[1,2]。本研究采用GM与衰老两因素交互组合分析方法, 通过检测研究对象PG、Ins和 C肽水平, 分析了糖代谢的衰老现象及其特征, 并初步对其机制进行了探讨。

1 对象与方法

1.1 对象

于2007年3月至2009年10月住解放军第458医院两内科综合病区的连续病例中, 选取查空腹血糖（fasting plasma glucose, FPG）、Ins和C肽者383例和2008年进行口服葡萄糖耐量试验（oral glucose tolerance test, OGTT）者87例纳入研究; 除外1型糖尿病、体温≥37.5℃、医嘱有Ins治疗和病危病重者。男334例, 女49例, 85～20岁, 平均年龄（50.73±17.10）岁。

1.2 分组

1.2.1 空腹受试者分组 以GM和年龄两因素析因进行分组: 按 GM 因素分为 2型糖尿病（type 2 diabetes, T2D）组（FPG≥7.0 mmol/L）、糖尿病前期（pre-diabetes, PD）组（5.6 mmol/L＜FPG＜6.9 mmol/L）和正常血糖（euglycemia, EG）组（FPG≤5.5 mmol/L）[3,4];按衰老因素分老年组（≥65岁）、中年组（41～64岁）和青年组（20～40岁）。GM与衰老两因素共9种交互组合（表1）。

1.2.2 行OGTT受试者分组 以GM和年龄两因素析因进行分组: 按 GM 因素分为 T2D组（FPG≥7.0 mmol/L或任何时间PG≥11.1 mmol/L）和不符合T2D诊断的非糖尿病（non-diabetes, ND）组[3,4]; 按衰老因素分为老年组（≥60岁）和非老年组（20～59岁）。GM与衰老两因素共4种交互组合（表2）。

表1 空腹受试者以GM、年龄两因素分组情况Table 1 Grouping of fasting subjects on GM and senescence (n)

表2 行OGTT受试者以GM、年龄两因素分组Table 2 Grouping of OGTT subjects on GM and Senescence (n)

1.3 观察指标

晚餐后禁食10 h以上, 翌日清晨空腹抽上肢静脉血检测PG、Ins、C肽水平。行OGTT者5 min内口服250～300 ml 75 g葡萄糖溶液, 在1, 2, 3h复测PG、Ins、C肽。采用酶法于Beckman自动生化仪测定PG水平; 采用放射免疫方法于SN 682B型电脑计数仪测定Ins和C肽水平, 试剂盒由中国同位素公司北方免疫试剂研究所提供, 质量控制符合要求。

1.4 统计学处理

计量资料以±s表示, 采用SSPS13.0软件进行两因素方差分析, 计算衰老和 GM 两因素的均方（mean squares,MS）、v、F、Ρ值, S-N-K法两两比较。P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结 果

2.1 空腹受试者GM与年龄两因素的作用

空腹GM因素由EG（健康）经PD（亚健康）到 T2D（疾病）年龄逐渐增大。PG水平由高到低依次为T2D, PD, EG组; Ins、C肽水平不随PG发生变化, 在PD组最高, EG组最低; 空腹Ins水平T2D组小于PD组; 两两比较和方差分析显示,在3组间PG水平差异显著基础上, PD组Ins, C肽水平增加更显著; Ins在 T2D组分泌不足（表3, 表 4）。

青、中、老3组空腹年龄因素由小变大, Ins从低到高与年龄一致, 而PG和C肽在中年组最高, 显示Ins与PG、C肽的变化不关联; 两两比较证实青年组此3个指标都显著低于中、老年人（P＜0.05; 表3）。方差分析年龄间仅PG差异显著, 提示老年人与青年人Ins的差别除PG因素外还有其他因素（表4）。空腹GM与衰老两因素有交互作用, 说明GM影响衰老进程, 反之亦然（表4）。

2.2 行OGTT受试者中GM与年龄两因素的作用

受试者行OGTT时T2D组在2 h出现PG峰值,2～3 h 出现Ins和C肽峰值; ND组在1 h出现PG峰值, 1～2 h出现Ins和C肽峰值; T2D组上述3个指标峰值出现后移。方差分析证实, T2D各时点PG显著高于ND, 同时存在刺激后1h Ins显著分泌不足（表 5, 表 6）。

表3 空腹受试者不同组别PG、Ins和C肽水平Table 3 PG, Ins and C peptide level of fasting subjects in different groups (±s)

表3 空腹受试者不同组别PG、Ins和C肽水平Table 3 PG, Ins and C peptide level of fasting subjects in different groups (±s)

注: GM: 葡萄糖代谢; PG: 血糖; Ins: 胰岛素; T2D: 2型糖尿病; PD: 糖尿病前期; EG: 正常血糖。与老年组比较, *P＜0.05; 与中年组比较, #P＜0.05; 与T2D组比较, △P＜0.05; 与PD组比较, ▲P＜0.05

指标 老年组 中年组 青年组 T2D组 PD组 EG组年龄因素 GM因素PG(mmol/L) 5.25±1.47 5.78±2.15* 5.07±1.29# 7.31±2.96 5.99±0.26△ 4.67±0.50△▲Ins(mIU/L) 10.51±7.73 10.18±7.63 6.91±6.04*# 9.30±9.55 13.15±8.18△ 8.07±5.92▲C 肽(µg/L) 2.09±1.33 2.12±1.72 1.48±1.08*# 1.84±1.49 2.44±1.93△ 1.76±1.38▲

表4 空腹受试者GM、年龄两因素加权方差分析Table 4 Analysis of variance for fasting GM and senescence in fasting subjects

表5 行OGTT受试者不同组别PG、Ins和C肽水平Table 5 PG, Ins and C peptide level of OGTT subjects in different groups (±s)

表5 行OGTT受试者不同组别PG、Ins和C肽水平Table 5 PG, Ins and C peptide level of OGTT subjects in different groups (±s)

注: FPG: 空腹血糖; PG: 血糖; Ins: 胰岛素; T2D: 2型糖尿病; ND: 非糖尿病。与老年组比较, *P＜0.05; 与T2D比较, #P＜0.05

1 h PG 11.15±4.42 11.91±5.71 13.26±4.95 7.30±1.29#2 h PG 13.72±7.17 14.32±7.42 17.11±6.35 6.65±1.95#3 h PG 10.26±6.51 11.57±6.92 13.54±6.13 4.48±1.94#空腹Ins(mIU/L) 8.95±9.55 7.11±3.98 7.70±6.74 9.20±9.54#1 h Ins(mIU/L) 37.90±42.18 20.69±23.96* 23.82±30.20 45.77±44.48#2 h Ins(mIU/L) 51.87±48.39 25.58±23.91* 35.76±38.25 51.25±47.39 3 h Ins(mIU/L) 38.01±47.35 18.59±10.08* 30.64±39.87 26.92±30.87空腹 C 肽(µg/L) 1.95±2.33 1.38±0.67 1.64±1.29 1.84±2.71 1 h C 肽(µg/L) 4.97±3.61 3.51±2.41 4.08±3.30 4.90±2.96 2 h C 肽(µg/L) 7.72±5.49 5.27±3.39 6.57±5.05 6.83±4.33 3 h C 肽(µg/L) 6.46±4.97 4.48±2.75 5.98±4.57 4.70±3.28指标 老年组 非老年组 T2D ND年龄因素 GM因素FPG(mmol/L) 5.82±2.69 6.92±3.25 7.18±3.15 4.23±0.65#

OGTT受试者老年与非老年组上述3个指标各时点曲线形态类似, 但 PG绝对值老年组低于非老年组, Ins、C肽水平老年组高于非老年组, 显示出老年人Ins的增高。方差分析显示, 在OGTT后1, 2, 3 h两组Ins差异有统计学意义（P＜0.05; 表5）, 证明存在衰老现象; PG、C肽两组间差异无统计学意义。行 OGTT时 GM与衰老因素无交互作用, 说明 Ins的衰老变化与GM疾病无关（表6）。

3 讨 论

衰老不可避免, 疾病可防可治, 本研究旨在探讨 GM 衰老现象, 同时考量了其相关疾病与年龄两个因素, 相当于互设对照, 可减少偏倚和样本量,提高GM衰老结论的可信度。葡萄糖是刺激Ins分泌的最强因子, 故OGTT为最敏感的GM刺激试验,统一把握空腹和刺激态GM更贴近真实世界[3,5]。采用T2D分期和自然年龄分组, 能排除人为界定的干扰, 减少研究因素外其他因子对结论的影响。

GM 最多见的疾病为 T2D, 临床上对高血压、心脑血管疾病、有（或怀疑）代谢综合征及 Ins抵抗者, 统称为T2D易感人群, 应检测FPG、Ins和C肽; 怀疑 GM紊乱或欲了解胰岛功能者需进一步进行OGTT[6-9]。本文资料显示, T2D患者空腹Ins已不能满足PG稳态调节需求, OGTT刺激的Ins早相分泌不足或“肠促胰素”效应已发生了变化, 这些T2D的GM特征已有报道[3,10]。

在老年人体内存在Ins抵抗, Ins降糖效率下降[2-4],GM衰老即表现在空腹时Ins升高, 而血糖正常。Ins为人体唯一降糖激素, 由胰岛β细胞分泌, 与C肽等分子释放入血。受糖刺激分泌的 Ins经门静脉入肝后, 50%被清除, 而C肽仅10%被清除, 故肝脏首过效应后血液中C肽含量高于Ins含量, 加之C肽主要经肾脏清除, 肾小球滤过率随年龄增长而下降,因此老年人糖刺激性分泌入血的 C肽水平理论上应更高于Ins水平。本研究中, OGTT刺激后老年组Ins升高显著大于非老年组, 而PG水平低于非老年组, 说明Ins的升高不单由PG刺激引起; 另外, 老年组糖刺激后Ins的增加比C肽的增加更显著, 说明胰岛β细胞将Ins和C肽等分子释放后, 二者在入血循环途中发生了改变, 分析其原因可能为老年人肝脏清除 Ins减少, 导致肝代谢后入血的 Ins量显著增加。

表6 OGTT刺激GM、衰老两因素加权方差分析Table 6 Analysis of variance for OGTT GM and senescence

空腹受试者GM因素从EG、PD到T2D分期伴随着年龄的增长, 考虑到GM疾病与年龄的关联性,我们探讨了GM疾病与年龄两个因素在空腹受试者中存在的交互作用。本研究结果表明, 空腹状态下不同 GM时期与不同年龄时段存在相互影响, 随年龄增长老年人 GM 与年青人 GM 差别增大, 即在20～85岁的T2D易感人群中, 随年龄增长T2D有增加趋势, 与文献报道相同[3,4], 换言之, 空腹状态GM异常有加速衰老进程的态势。

综上所述, 空腹下T2D患者Ins分泌不足, 老年人Ins水平升高、降糖效率减弱, 存在Ins抵抗, GM疾病与衰老有交互作用; OGTT时T2D患者早相Ins分泌不足, 老年人因肝脏清除 Ins减少, 糖刺激性Ins分泌入血量较非老年人显著增多。老年人GM的衰老特征, 必将对老年人的各种病理生理进程产生影响[11,12]。

[1]Gunasekaran U, Gannon M. Type 2 diabetes and the aging pancreatic beta cell[J]. Aging, 2011, 3(6): 565-575.

[2]Mooijaart SP, van Heemst D, Noordam R,et al.Polymorphisms associated with type 2 diabetes in familial longevity: The Leiden Longevity Study[J]. Aging, 2011, 3(1):55-62.

[3]American Diabetes Association. Diagnosis and classification of diabetes mellitus[J]. Diabetes Care, 2011, 34(Supple 1):S62-S69.

[4]American Diabetes Association. Standards of medical care in diabetes—2011[J]. Diabetes Care, 2011, 34(Suppl 1):S11-S61.

[5]Hawthorne G. Diabetes, the glycaemic index and older people[J]. Age Ageing, 2011, 40(6): 655-656.

[6]García-Puig J, Ruilope LM, Luque M,et al. Glucose metabolism in patients with essential hypertension[J]. Am J Med, 2006, 119(4): 318-326.

[7]缺血性卒中/短暂性脑缺血发作血糖管理的中国专家共识组. 缺血性卒中/短暂性脑缺血发作血糖管理的中国专家共识[J]. 中华内科杂志, 2010, 49(4): 361-365.

[8]Ginsberg HN, Bonds DE, Lovato LC,et al. Evolution of the lipid trial protocol of the Action to Control Cardiovascular Risk in Diabetes (ACCORD) trial[J]. Am J Cardiol, 2007,99(12A): 56i-67i.

[9]Marchesini G, Brizi M, Bianchi G,et al. Nonalcoholic fatty liver disease: a feature of the metabolic syndrome[J].Diabetes, 2001, 50(8): 1844-1850.

[10]Chia CW, Egan JM. Role and development of GLP-1 receptor agonists in the management of diabetes[J]. Diabetes Metab Syndr Obes, 2009, 2(1): 37-49.

[11]Kim B, Feldman EL. Insulin resistance in the nervous system[J]. Trends Endocrinol Metab, 2012, [Epub ahead of print].

[12]Vlasselaers D. Glucose-insulin-potassium: much more than enriched myocardial fuel[J]. Circulation, 2011, 123(2): 129-130.