保健食品人体试食试验规范和建议

北京市保健品化妆品技术审评中心（100053）张海峰 刘彬 于春媛 刘东红

目前，保健食品人体试食试验的开展和审评仍然按卫生部的《保健食品功能学评价程序与检验方法规范（2003年版）》进行，但该规范内容相对较简单、笼统。在评审人员深入调研中发现，各个试验单位开展试食试验所实行或操作的具体方式和细节不完全相同。而作为申请注册产品试验中人体试食试验规程亦存在很多亟需统一或解决的问题。本文主要对调研情况进行梳理总结，结合日常试验现场核查中发现的问题，提出一些对策或建议。

1 人体试食试验条件

1.1伦理问题

1.1.1试验方案的设计 人体试食试验对受试者权益的考虑必须优先于科学和社会利益方面的考虑。试验方案的设计应遵循《赫尔辛基宣言》等国际准则。伦理设计应从保障受试者权益的角度出发，包括研究者的资格、经验是否符合要求，是否有充分时间参加试验，人员配备及设备条件是否符合要求。研究机构需具备与承担人体试食试验相适应的硬件及软件条件，故试验人员、设备和仪器也是现场核查的一部分，且须确认与申报资料是否一致。

方案设计时必须确保受试者在安全、有效的前提下接受人体试食试验。受试者的纳入与排除标准要反复考量，避免非适应对象进入该试验，弱势个体纳入试验要有充足的理由。样本量首先要符合规范要求，在能满足试验的情况下，用尽可能少的受试者获得可靠结论。

安慰剂或阳性对照的设立是否基于：①对照组试食是否仅伴随较小的风险或无风险。②使用安慰剂或阳性对照不会给受试者增加任何严重的或不可逆的损害之风险。

受试者知情同意的内容是否完整、易懂，方式是否适当，受损害后的治疗、补偿允诺有无及合理与否，是否能够保障受试者充分的知情权、选择权及损害赔偿权。受试者的医疗保护，明确试验结束后对不良事件发生时的救治，还有受试者隐私的保护和研究结果的报告。

1.1.2伦理委员会的审查 伦理审查委员会由各种立场的委员组成，同时还要从尊重受试者个人的尊严、人权，并从其他伦理和科学的观点出发，对试食试验的开始或继续以及其他相关事项进行审查。人体试食试验伦理管理必须贯彻整个试验的全过程，包括试验前的伦理评审、试验中的伦理督查和试验后的伦理验收三个部分。①试验前的伦理评审：负责审查研究方案。包括风险与效益比、研究设计的合理性等。②试验中的伦理督查：是否真正体现了自愿原则与知情同意制度。知情同意书是否与批准的知情同意书一致；知情同意的过程是否规范，是否出现伦理纠纷，受试者对知情同意书是否真正做到知情同意。③试验后的伦理验收：是否发生过异常事件；是否有损害受试者利益的其他事项；实施人体试食试验方案是否与批准的试验方案一致等。

1.2试验开展前准备 最重要的一步是受试者的招募。是否按试验要求严格入选受试者，将决定试验的结果。试验机构普遍反映存在各种困难，有时候甚至需要分数次才能完成一个试验的招募。而对于入组者首先要明确其病史，以排除可能干扰试验目的的各种因素[1]。招募过程应符合3个要求。①招募方式：无论何种招募方式，均应明示保健食品的“试验性”，并遵循自愿、尊重隐私的原则。②受试者的入选：受试者入选须具备代表性、公平性、随机性。由于老年人、儿童、妇女等特殊人群特殊的代谢情况、认知能力和生理周期等因素，在招募中要特别注意知情同意的方式和内容。③对受试者的激励补偿，目前各试验机构没有明确的统一标准。但该环节的审查须掌握“合理补偿、避免过度劝诱”的原则。

2 人体试食试验记录

2.1知情同意书的签署 知情同意书是充分保护受试者权益的根本保证。审查内容主要包括：①试验目的。②试验内容和过程。使受试者知晓本次试验所包括的试验步骤及所需时间、试验中观察有利与无利的项目及检查频度、留取血标本的总量等。③试验的益处和风险。使受试者可有效权衡参加试验的利弊，客观做出是否参加试验的决定。④试验分组。因试验为随机分组而需告知受试者关于对照试验的益处和风险。⑤自愿原则。⑥试验前须明确告知受试者可以无须任何理由，在任何时候退出试验，而不会受到任何歧视和报复。⑦受试者个人试验资料的保密。⑧受试者的补偿。⑨研究者的联系方式，以便受试者随时了解相关研究信息。

如受试者同意参与试验，则在知情同意书上签字并注明日期，同时执行者也需在其上签署姓名和日期；若伦理委员会原则上同意、研究者认为受试者参加试验符合其本身利益时，无行为能力的受试者也可以进入试验，但同时应经其法定监护人同意并签名及注明日期；部分产品的试食试验需儿童作为受试者，必须征得其法定监护人的知情同意并签署知情同意书，当儿童能做出同意参加研究的决定时，还必须征得其本人同意。

知情同意书必须要格式规范，内容详尽，通俗易懂，同时符合我国国情，避免出现对药品知情同意书的简单拷贝[2]。其常见问题包括：受试者与研究者笔迹相同或多位受试者笔迹一致，知情同意书签署日期在纳入试食试验日期之后，采用错误或不规范的知情同意书版本或内容，未按伦理委员会要求修改知情同意书等。

2.2人体试食用保健食品的接受和使用记录 保健食品受试样品管理的整个环节包括试验样品的交付接收、保管登记、分发回收及剩余样品退还。每个环节均应有书面记录和签字，研究结束后所有记录应作为研究文件原始记录的一部分保存。

2.2.1试验用保健食品样品的核对 保健食品申报人应就其受试样品来源、组成、加工工艺和卫生条件等提供详细说明；提供与试食试验同批次受试样品的毒理、动物功能学和卫生学检测报告，其检测结果应符合有关卫生标准的要求。受试样品必须已经通过动物实验证实，确定其具有需验证的某种特定的保健功能，且经动物毒理学安全性评价确认为安全的食品。

受试样品的批号应与质量检验报告、人体试食试验总结报告、申报资料一致，质检报告不规范多见于无检验人、复核人、负责人签字或未盖企业公章等形式。

2.2.2试验用保健食品样品的保管与登记所有试验样品在项目启动时统一由检验机构专人验收入库，且由专人按相关规定储存、保管；试验样品从接受到分发期间，必须按规定的保存条件放置。如需特殊存放条件者需书面记录温度或湿度日志，以确保受试样品的安全性和有效性；试验开始后，样品管理人员按规定清点样品发放的数量，查看样品是否有变质等情况，发现问题，及时处理并将检查结果记录在案。

2.2.3试验用保健食品样品的分发与回收许多试验机构都是一次性将保健食品受试样品发放给受试者带走，因此需告知受试者样品的保存特性，以免因意外情况影响试验结果。样品管理人员应按受试者参与试验的先后顺序依次、根据规定量发放，应在试验样品分发记录表上及时记录。每个受试者只能使用一个编码。若试验要求需回收受试者每次的剩余样品、包装等，应认真清点并记录。试验用样品的使用由研究者负责，且保证所有试验用样品仅用于该人体试食试验的受试者，其使用量和用法应遵照试验方案。

2.2.4试验用保健食品样品的退还 主要研究者、样品管理人员应共同清点所剩的试验用样品数量；核算所用数量与试验所需数量是否一致。受试样品的接收、使用和回收应有原始记录，且三者数量关系应对应一致。受试样品的记录不合格是许多产品检查中发现的主要问题，最终影响试验结果的公信力。因此，应强化有关人员对受试样品计数及记录的认识。

3 人体试食试验的实施

试食试验的重点是试验方案的执行情况，而现场核查具体可通过以下方式进行判断：检查试验各环节的完整记录、考察试验条件、评价试验流程管理、与相关研究人员谈话等。

3.1人体试食试验开展中的常见问题 因受试人群的招募会存在如下问题：有的入组受试者不完全符合纳入或排除标准要求；保健食品试食人群非集中住院管理和观察，有的受试者未按方案规定完成检查项目；检验复查时间与方案要求时间不符，甚至受试者是否按要求使用保健食品样品亦存在监管漏洞。甚至有的检验机构疏于管理而使受理编号或样品编号不一致，样品名称不一致；未按随机编号入组，入组日期与编号顺序不符，未按受试样品编号依入组时间顺序发放样品等。

3.2人体试食试验数据的溯源 现场核查的重点，也是现场核查过程中出现问题较多的环节。检验机构除了确证申报资料人体试食试验总结报告中完成人体试食试验的受试者数与实际试验总数对应一致外，还应认真做好试验数据的规范和保存。但还要在以下方面对其进行完善：①受试者报告表与其原始资料以及申报资料是否对应一致。②原始资料中的检查数据是否能够溯源，必要时现场核查将对临床检验数据（如生化检查、胸片、心电图、B超以及其他各种检查等）进行核对。③人体试食试验过程中是否发生不良反应、是否同时用药，饮食是否明显影响结果，与临床总结报告是否相符等。

4 结语

保健食品的人体试食试验对于部分功能的保健食品审评具有重要的意义，试验机构在遵守相关法规、规章和规范性文件的前提下，不应当出现规范性和真实性的问题。但在某些情况下，某些试验机构还是会出现试验不严谨等行为，影响其真实性和可追溯性。本文通过对《保健食品功能学评价程序与检验方法规范（2003年版）》进行细化，期望能够为检验机构进行保健食品人体试食试验提供比较详细的参考规范，促进试食试验的规范化。