《已上市中药变更研究技术指导原则（一）》解析

北京市药品审评中心（100053）于震 罗立宇 田晓娟 佟利家

为科学规范和指导已上市药品变更研究工作，保证研究质量，国家食品药品监督管理局继2008年5月发布《已上市化学药品变更研究的技术指导原则》[1]后，2011年11月16日，发布了《已上市中药变更研究技术指导原则（一）》（“国食药监注[2011]472号”文）。为更好地参照执行该指导原则，本文对其进行综述和解读。

1 主要内容

该指导原则对以下已上市中药变更项目的变更情况、前提条件和要求、应进行的研究验证工作以及应提交的资料进行了详细具体的阐述。这些变更包括：变更药品规格或包装规格、变更药品处方中已有药用要求的辅料、变更生产工艺、变更药品有效期或贮藏条件、变更药品的包装材料和容器等。以上变更研究的项目包括了中药变更的主要项目，也是目前我市申报补充申请的主要内容。对于其他变更，应根据其具体情况，按照本指导原则的基本原则进行相应工作。

本指导原则不包括中药注射剂变更研究，对于已上市中药注射剂的变更研究指导原则另行制定。

2 变更研究的分类

该指导原则参照2008年发布的化学药品变更研究指导原则的要求，首次提出中药三类变更研究的内容。针对变更对药用物质基础或药物吸收、利用的影响程度，将所述及的变更划分为三类：I类变更属于微小变更，其变更不会引起药用物质基础的改变，对药物的吸收、利用不会产生明显影响，不会引起安全性、有效性的明显改变；Ⅱ类变更属于中度变更，其变更对药用物质基础或对药物的吸收、利用有影响，但变化不大；Ⅲ类变更属于重大变更，其变更会引起药用物质基础的明显改变，或对药物的吸收、利用可能产生明显影响。

由于变更情况的复杂性，在具体研究中，类别界限可能不是很明显，则需根据具体情况及其研究结果确定类别。申请人应根据指导原则的基本要求，以及药品注册管理的相关规定，根据产品的特性开展研究验证工作。指导原则中提及的各项研究工作的具体要求可参见相应的指导原则。申请人可根据品种的具体特点和基础研究情况，采用其他适宜的方法，但应对采用的方法及其可靠性进行说明。

3 变更研究的基本原则

3.1 “必要、科学、合理”原则 申请人应对其产品的研发和生产、产品的性质等有着全面和准确的了解，对变更的原因、程度、必要性应当明确，并对变更前后产品质量、稳定性、生物学性质等方面进行全面研究，针对变更对药品安全性、有效性及其质量可控性的影响进行全面评估，通过提供的研究资料说明变更的必要性、科学性和合理性。

3.2 “安全、有效及质量可控”原则 申请人需要通过一定的研究工作考察和评估变更对药品安全性、有效性及质量可控性的影响，具体研究工作宜根据变更的具体情况确定。

如果质量标准对于药品质量的可控性低，难以评估变更的影响，应开展质量及质量标准研究工作，提高质量标准对药品质量的可控性。此项原则要求对中药具有普遍意义，因为目前很多中药变更研究的质量研究工作依据均按照以前批准的质量标准，由于历史原因，很多质量标准的要求较低，仅有简单的鉴别，没有含量测定的要求，很难控制药品质量。针对此类情况，该指导原则提出了明确要求，必须进行质量标准提高工作，这也是一项任务艰巨的工作。

对已上市中药的变更要充分考虑可能带来的风险，任一环节的疏漏或缺失，均可能对药品的安全、有效及质量控制产生不良影响，应加强系统研究和评估。

4 变更研究的基本要求

4.1 研究用样品要求 研究验证应采用中试以上规模样品。工艺有重大改变等的变更研究应采用生产规模样品。变更前后药品质量比较研究，一般采用变更前3批生产规模样品和变更后3批样品进行。变更后样品稳定性试验，一般采用3批样品进行3～6个月加速实验和长期稳定性考察，并与变更前3批生产规模样品稳定性数据进行比较。

4.2 关联变更的要求 一项变更伴随或引发的其他变更称之为关联变更。对于关联变更，研究工作应按照本指导原则中各项变更研究工作的基本思路综合考虑，并进行相关研究。由于这些变更对药品质量、安全性、有效性影响程度可能不同，故总体上需按照技术要求较高的变更类别进行研究。