奥美沙坦酯氢氯噻嗪片的制备及其溶出度研究

北京万生药业有限责任公司（101113）赵建峰

奥美沙坦酯氢氯噻嗪片是治疗高血压新药，2010年在我国上市，临床用于治疗高血压、充血性心力衰竭。奥美沙坦酯与氢氯噻嗪有互补的作用机制，两者合用既能协同降血压，又可以使氢氯噻嗪的应用剂量减少，改善利尿引起的低钾血症，具有较高的临床应用价值。由于该产品上市时间短，目前少见该产品制备的文献报道。本文通过试验，采用分别制粒混合压片工艺制备奥美沙坦酯氢氯噻嗪片(奥美沙坦酯20mg，氢氯噻嗪12.5mg)，并对其溶出度进行了研究。

1 仪器与试药

ZRS-8G型智能溶出试验仪(天津市天大天发科技公司)；LC-2010HT高效液相色谱仪及其色谱工作站（岛津公司）；BT-125D电子天平（北京赛多利斯）；DP/30A单冲压片机（北京国药龙立科技有限责任公司）。

乳糖（荷兰DMV），微晶纤维素、聚维酮K30、硬脂酸镁、预胶化淀粉(湖州展望药业有限公司)，羧甲淀粉钠(安徽山河药用辅料有限公司)。乙腈、甲醇为色谱纯，十二烷基硫酸钠、磷酸、磷酸二氢钠为分析纯。奥美沙坦酯（北京万生药业有限责任公司），氢氯噻嗪（湖州康全药业有限公司）。

2 制备工艺

2.1 制备奥美沙坦酯颗粒 将奥美沙坦酯、乳糖、微晶纤维素混合均匀，过80目筛，加预胶化淀粉、羧甲淀粉钠，用无水乙醇制软材，20目筛制粒，40℃～45℃干燥，检测水分合格后过40目筛整粒，备用。

2.2 制备氢氯噻嗪颗粒 将氢氯噻嗪、乳糖、微晶纤维素混合均匀，过80目筛，加羧甲淀粉钠，加入5%聚维酮K30乙醇溶液适量，制软材，20目筛制粒，40℃～45℃干燥，检测水分后过40目筛整粒，备用。

2.3 压片 按处方量称取对应比例的上述两种颗粒，加入0.6%硬脂酸镁混合均匀，压片，硬度为60～80N•mm-2。

3 溶出度测定方法

3.1 色谱条件与系统适用性试验 C18色谱柱(Kromasil，5µm、4.6mm×250mm)；流动相: A液，0.02mol/L磷酸二氢钠溶液（用磷酸调节pH至3.0）；B液：甲醇，乙腈=(100：900)；梯度洗脱：0～17 min，流动相A的体积分数从85%降至20%；17～20min，流动相A的体积分数从20%增加至85%；20～25 min流动相A的体积分数保持85%不变。检测波长为272nm；柱温为30℃。理论塔板数按奥美沙坦酯峰和氢氯噻嗪峰计应均不低于3000。

3.2 测定方法取本品，根据溶出度测定法第二法，以0.5%十二烷基硫酸钠水溶液900ml为溶剂，转速为每分钟75转，依法操作，45分钟后，取溶液10ml，滤过，取续滤液作为供试品溶液；分别取奥美沙坦酯对照品约20mg，氢氯噻嗪对照品12.5mg，精密称定，置100ml量瓶中，加甲醇10ml超声溶解后，用溶出介质稀释至刻度，摇匀，精密量取5ml至50ml量瓶中，用溶出介质稀释至刻度，摇匀，作为对照品溶液。精密量取对照品溶液和供试品溶液各20ul，注入液相色谱仪，记录色谱图，按外标法以奥美沙坦酯和氢氯噻嗪峰峰面积计算溶出量，限度为标示量的80%。

3.3 波长的选择 奥美沙坦酯、氢氯噻嗪和按处方比例的辅料溶出介质溶液经紫外扫描，奥美沙坦酯在253nm处有最大吸收，氢氯噻嗪在此波长下吸收很小；氢氯噻嗪在272nm有最大吸收，在此波长下奥美沙坦酯有较大吸收。空白辅料在253nm和272nm处均无明显吸收。故选择波长272nm作为检测波长。

3.4 标准曲线及回收率 分别精密量取奥美沙坦酯对照品20.06mg，氢氯噻嗪对照品12.52mg，精密称定，置100ml量瓶中，加甲醇10ml超声溶解后，用溶出介质溶解并稀释至刻度，摇匀。精密量取上述溶液1、2、5、10、15ml置100ml量瓶中，用溶出介质稀释至刻度，摇匀。精密量取各20 ul注入液相色谱仪，记录色谱图。根据奥美沙坦酯浓度C与峰面积A绘制标准曲线，并求得线性回归方程：A=38969461.88C+5529.91，r=1.000(n=5)，奥美沙坦酯浓度在0.002006～0.03009mg/ml之间呈良好的线性关系；根据氢氯噻嗪浓度C与峰面积A绘制标准曲线，并求得线性回归方程：A=92448036.49C+28565.38，r=0.9 9 9(n=5)，氢氯噻嗪浓度在0.001252～0.01878mg/ml之间呈良好的线性关系。回收率试验，奥美沙坦酯平均回收率为99.6%，RSD为0.96%(n=9)；氢氯噻嗪平均回收率为99.2%，RSD为0.82%(n=9)。

3.5 溶出曲线 取本品，按上述方法，分别在10、20、30、45、60 min时取溶液5 ml(并及时补液)，滤过，取续滤液作为供试品溶液，结果奥美沙坦酯和氢氯噻嗪在10min溶出达到了60%，在45 min时溶出度曲线平稳，故选择45 min为取样点。

4 溶出度测定

4.1 取样品三批（自制）按上述方法进行测定，结果奥美沙坦酯的溶出度为99.2%，99.8%和99.0%，平均99.3%；氢氯噻嗪的溶出度为99.5%，99.9%和100.0%，平均99.8%。

4.2 将上述三批样品（模拟市售铝塑包装）进行加速试验（4 0℃±2℃，75%±5%）[1]，分别于0、1、2、3、6月取样，进行溶出度检查。加速6个月，奥美沙坦酯溶出度为98.5%，99.2%和98.9%，平均98.9%；氢氯噻嗪的溶出度为99.3%，98.7%和99.1%，平均99.0%。可见该产品溶出度稳定。

5 讨论

5.1 氢氯噻嗪在溶出介质为水、磷酸盐缓冲液中都有较好的溶出，但奥美沙坦酯溶出度只有30%左右，选择溶出介质为0.5%十二烷基硫酸钠的水溶液，奥美沙坦酯和氢氯噻嗪均能很好溶出。

5.2 采用分别制粒混合压片的方法，使两药物相互分隔，有效地避免了它们对溶出度的相互影响。