固定剂量复方制剂药学研究中需关注的问题

北京市药品审评中心（100053）张苏 李铮 佟利家

固定剂量复方制剂（fixeddose combination，FDC），简称复方制剂，系指含有两种或更多活性物质的制剂成品，主要用于临床上需经常采用联合用药治疗的疾病，如结核、疟疾、获得性免疫缺陷综合征（HIV）、高血压和糖尿病等[1]。本文现根据相关指导原则，就复方制剂药学研究中需要考量的一些基本问题进行重点探讨。

1 FDC的分类介绍

按活性成分及用量分为4种情况：①活性成分与已上市FDC相同的制剂（仿制药）。②FDC中所含单个活性成分均为已上市药物，联合用药的有效与安全性已很清楚，服用剂量与单药相同。③FDC中所含单个活性成分均为已上市药物，但联合用药的安全及有效性尚未建立；或联合用药的安全及有效性清楚，但改变了用药剂量。④1个或更多的新化合物组成的FDC。

2 FDC药学研究中需关注的问题

2.1 处方工艺

2.1.1 相容性研究包括不同药物活性成分之间的化学和物理化学相容性，以及药物活性成分与可能采用的辅料之间的相容性。

2.1.2 对于各成分规格差异较大的复方制剂（如氨氯地平与他汀类组合），关注制备过程中的含量均匀度问题。应注意压片（片剂）、灌装（胶囊、袋装粉剂和混悬剂）之前和制备过程中小规格成分的含量均匀度，同时在工艺验证中应将混合步骤定为制备的关键工序，将混合强度、时间等定为关键工艺参数，以保证药品质量。

2.2 质量控制

2.2.1 溶出度研究 溶出度作为固体口服制剂的重要体外评价指标，对于仿制类的复方制剂（3.2、5、6类）在质量研究中同样需重点关注。应考察制剂在四种pH值溶出介质中溶出曲线及其与原研或参比制剂的一致性，计算相似因子f2值，同时为体内外相关性研究提供数据支持。对于试生产处方中每个活性成分的溶出度，应建立多点取样法，作为每个活性成分溶出度的常规质量控制方法。

2.2.2 杂质研究

2.2.2.1 杂质来源归属研究 复方制剂的杂质来源具有多样性，包括原料药带入的杂质、制备贮藏过程中产生的降解产物、药物之间及与辅料相互作用产生的降解产物，具体研究中应对后两类降解产物重点关注。

2.2.2.2 检测方法的建立与验证 复方制剂杂质研究采用的检测方法应能够有效分离各杂质，方法的灵敏度除应符合一般要求外，还应关注以下几点：①对已知杂质及毒性杂质宜采用杂质对照品法。②关注对制剂中含量较小的药物所产生杂质的检出能力。③应采用二极管阵列检测器(DAD)获得各杂质在不同波长的紫外吸收信息，判断杂质检测波长选择的合理性，并可进行峰纯度检查。④对于未能明确归属的微量未知杂质，采用主成分自身对照法时，建议与制剂中含量较小的主成分进行对照。⑤方法学验证时关注其他主药及其杂质是否对该条件下待测主药的杂质检测有干扰。

2.2.2.3 杂质限度的限定 复方制剂杂质限度的确定与单方制剂一样，应以杂质的安全性研究结果作为基础，重点控制毒性杂质及降解产物。

2.3 稳定性 应该根据制剂中最“不稳定”的药物活性成分来制定制剂的质量标准和药品特性，比如应该根据制剂中最不稳定的药物活性成分的稳定性试验结果来确定制剂的有效期。

FDA发布的《2011财政年度批准的创新性新药报告》显示，2011年度FDA批准35个新药，包括2个复方新药，其中默沙东公司的Juvisync®（西格列汀与辛伐他汀)为第一个2型糖尿病治疗药物与降脂药的固定剂量复方制剂[2]。近年来国家食品药品监督管理局药品审评中心亦翻译、发布了相关技术指导原则及技术性文章，如EMEA的《固定复方制剂的临床开发指导原则》、《化学药物复方制剂的杂质研究思路》等[3]。进行全面合理规范的药学研究是保证药品质量的重要基础，值得业界各位同仁认真体会实践。