HPV疫苗的研究进展

天津市滨海新区大港医院（300270）阎玉英 樊婷婷

宫颈癌是导致女性死亡的第2位恶性肿瘤，每年大约死亡50万人。在西方发达国家，宫颈癌筛查方法的有效实施使该病的死亡人数急剧下降[1]，但在那些社会经济不发达的地区，宫颈癌不仅相当常见，而且多为晚期，预后很差。流行病学以及病毒学资料已经证实，HPV感染与宫颈癌的发生发展有密切的内在联系[2]。分子生物学及免疫学等多学科的发展及其在动物模型中对HPV疫苗研究取得的进展，进一步推动了HPV（human papilloma virus，人乳头状瘤病毒）疫苗在治疗宫颈癌方面的研究。

1 HPV的地域分布及感染特点

1.1 HPV是含有大约8000个碱基对的双链DNA病毒，并按照其致癌特性分为高危型和低危型，HPV16，18，52，33，45，39等均属高危型，它们与CIN2级与CIN3级密切相关，其中HPV16和18与71%的宫颈癌有关[3]。HPV16是在所有国家中最为常见的一类，其他类型的HPV的患病率因地理位置的差别而有所差异，如HPV45在非洲西部常见，而HPV39多见于非洲中部及南部。相同基因型的HPV中存在多样的基因组型是与史前时代种族分离进化相关的，这些变异体之间的区别是在其DNA内容物的1%～5%。在墨西哥的人口中HPV16变异体数量和美国、印第安地区相比，比预期的高出很多，相反，HPV18变异体在欧洲比在非洲常见。

1.2 HPV感染是一个动态的过程，该病毒的自发清除以及多类型HPV联合感染常见。已有证据表明，在性活跃人群中，HPV感染是常见并且短暂的，只有那些长期感染高危型HPV的病人才有罹患宫颈癌的危险，这是因为HPV感染及宫颈癌前病变有较高的自愈能力。目前，已有一些研究，其目的在于观察HPV感染的自然病程和自发清除率。一项加拿大的调查中发现，HPV16的24个月累计感染率最高(12%)，感染时间最长(平均持续18.3个月)，其次是HPV31(平均感染14.6个月)。一项哥伦比亚研究显示，与其他HPV类型相比，HPV16及其相关基因型(31,33,35,52,58)具有较低的清除率。另有资料显示，非欧洲的HPV16变异体的自发清除率较低，并因此表现出了更强的致癌性。

2 HPV预防性疫苗及其临床试验成果

预防性疫苗可诱导机体产生中和抗体，激发保护性免疫反应，达到有效预防与癌症相关型HPV的传播，降低宫颈癌的发生率。纯预防性疫苗适用于未感染HPV的人群，尤其是性活动初始的个体，这类疫苗可在黏膜及其分泌物中产生足够高的抗体滴度，由组织中的固有B细胞合成的同型渗出物IgG和分泌型IgA在动物模型中显示了很好的作用。目前最完善的预防性疫苗是病毒样颗粒（virus-like particle,VLP），由病毒主要衣壳蛋白L1组成，并表现出了很好的免疫原性及耐受性。HPV16L1VLP疫苗对预防HPV感染、持续存在及CIN具有100%的有效性[4]。感染部位免疫球蛋白的数量是产生保护作用的关键环节。Nardelli-Haefliger等[5]进行了一项月经周期中宫颈分泌免疫球蛋白数量的研究，发现在排卵期前后免疫球蛋白浓度降低了9倍左右，但服用口服避孕药的妇女无明显变化。免疫球蛋白数量的减少是否会降低保护作用仍在研究中，但已有研究证明，排卵前期宫颈部位较高的抗体滴度以及观察100%有效率的疫苗均证实保护作用并未降低。

目前，关于L1转基因植物的研究也在进行中。Biemelt等[6]已经证明L1转基因植物可合成VLPs。此外，Warzecha等[7]发现用HPV16L1及HPV11L1的转基因土豆喂养动物后可引发动物体内的保护性免疫。

还有部分预防性疫苗采用D N A疫苗，目前一种病毒载体的预防性疫苗以单剂量的免疫方式进行动物实验，利用水疱性口炎病毒载体融合兔乳头状瘤病毒（Cottontail rabbit papilloma virus,CRPV）L1免疫后可激发动物体内高水平的抗L1抗体从而保护机体不受CRPV的感染，而保护作用呈L1剂量依赖性[8]。一项动物实验比较几种不同类型的HPV预防性疫苗（包括VLPs，嵌和体VLPs，质粒DNA，腺病毒载体），发现经HPV16L1VLPs免疫后体内可产生强烈的中和抗体及L1特异性Th2的体液免疫应答，相比之下，经HPV16质粒DNA或者经腺病毒载体表达的HPV16L1免疫后可产生强烈的Th1/Tc1辅助性免疫应答，但产生中和抗体很弱，这说明了以HPV16L1VLP为基础的疫苗可产生强烈的中和抗体，而这正是有效预防HPV感染所必不可少的[9]。

3 HPV预防性疫苗的前景

目前，HPV预防性疫苗都取得了一定的成果，在预防HPV感染方面也有了长足的进步[10]。但是，有研究显示在HPV疫苗的实施中存在如下问题：①在发达国家，疫苗抗原的生产面临低经济预算的问题，这意味着生产疫苗的能力还有待于进一步提高。而在发展中国家经济问题更为突出，比如，正在临床实验的VLPs疫苗就已超出了发展中国家人群的购买力，因此，相对经济的改良型疫苗应继续开发,同时政府应给予相应的经济支持。②由于部分被免疫后人群相信，疫苗可使他们免于HPV感染或者宫颈癌，因而可能会进行更高危的性活动并忽视常规的妇科检查，但是疫苗无法防御所有类型的HPV感染，所以这类人群是危险的，而且疫苗的保护时间可能是有限的，因此定期的妇科检查十分必要。③任何一种疫苗的效果主要取决于疫苗的足量应用。预防性HPV疫苗最主要的目标人群是学龄儿童和青少年，但是对这类人群接种疫苗是存在困难的，家长们缺乏相应的知识，认为接种疫苗有损健康，不利于疫苗接种的推广。④临床医师们也存在着对疫苗安全性和有效性的担忧，由于社会等多方面因素，他们与青少年谈论性行为和性传播疾病（sexually transmitted disease,STD）存在一定困难，而且医师们认为其他疫苗（如乙肝疫苗等）应优先于HPV疫苗的接种。

HPV是一种广泛分布的病毒，目前只有相当有限的HPV感染和CIN患者使用疫苗治疗[11]，我们期待着HPV疫苗能够早日应用于临床。