埃克替尼治疗30例晚期非小细胞肺癌的近期疗效及安全性分析

大连医科大学附属第一医院肿瘤内科 于鲁清 李 丽 李 佳

晚期非小细胞肺癌（NSCLC）是导致癌症致死的最主要疾病。尽管有手术、化疗、放疗等治疗手段，NSCLC患者的生存率仍普遍较低。因此近年来，分子靶向治疗（molecular targeted therapy）的临床研究及疗效观察备受瞩目。其中以表皮生长因子受体（epidermal growth factor receptor,EGFR）为靶标的酪氨酸激酶抑制剂（EGFR-TKI）最先普遍应用于临床[1]，2011年通过国家食品药品监督管理局认证上市的一种新型EGFR-TKIs——埃克替尼（凯美纳Conmana）在NSCLC中展开了应用，本文收集了2011年10月至2012年2月期间服用埃克替尼的晚期NSCLC患者30例，进行近期疗效及安全性的临床研究，现报告如下。

1 资料和方法

1.1 入选条件 （1）≥18岁；（2）病理学或细胞学确诊为NSCLC；（3）病理分期为ⅢB或Ⅳ期的晚期患者；（4）放化疗失败或不能耐受放化疗患者；（5）无严重的其他器官功能障碍；（6）无典型间质性肺炎；（7）签署知情同意书。

1.2 研究对象 此临床研究随访2011年10月～2012年2月期间服用埃克替尼的35名NSCLC患者，有5名患者在随访的过程中失访。其中2名患者是由于不能耐受药物不良反应而停药；1名患者用药未满1周期死亡；2名患者由于其他非药物原因自行停药，均未复查疗效，因此共收集了30名患者的临床资料，作为本次临床统计的研究对象。

1.3 临床资料 本次最终入选进行近期疗效评价的30例患者中，男性7例，女性23例；年龄38～84岁，中位年龄64岁；病理类型：腺癌26例，鳞癌及其他分型者4例，根据2011NCCN指南分期ⅢB期2例，Ⅳ期28例；既往有吸烟史者6例，无吸烟史者（既往吸烟总量小于100支）24例；有既往化疗史者19例；吉非替尼耐药者6例；脑转移者3例；骨转移者4例；病程小于6个月者9例，病程大于6个月者21例。ECOG评分0～2分。

1.4 治疗方法 盐酸埃克替尼（商品名凯美纳），125mg，每日3次，口服，连续服用至疾病出现进展或不能耐受不良反应。每个月评价疗效及不良反应。

1.5 随访 本临床研究采用门诊及住院随访，随访至患者死亡或出截止至2012年5月。

1.6 评价标准 疗效评价：根据RECIST1.1实体瘤近期疗效评价标准分为完全缓解（CR）、部分缓解（PR）、稳定（SD）、进展（PD）。客观有效率（ORR）=（CR+PR）/n，疾病控制率（DCR）=（CR+PR+SD）/n。不良反应评价：根据NCI-CTC3.0评价，分为Ⅰ～Ⅳ级。

1.7 统计学方法 采用SPSS17.0软件进行统计学分析，选用χ2检验和Fisher精确概率法，P＞0.05无统计学意义。

2 结果

2.1 疗效评价

2.1.1 治疗2个月后 根据RECIST标准评价疗效，30例患者部分缓解（PR）17例（56.7％），稳定（SD）7例（23.％），进展（PD）6例（20.0％），客观有效率（ORR）占56.7％（17/30），疾病控制率（DCR）占80％（24/30），见表1。

表1 30例患者治疗2个月后近期疗效

2.1.2 治疗4个月后 有1名患者因非药物原因自行停药而失访，余29名患者可参与测评，其中PR者15例（51.7％），SD者5例（17.2％），PD者11例（37.9％），ORR占51.7％，DCR占68.9％。截止至随访结束死亡5例。见表2。

表2 39例患者治疗4个月后近期疗效

2.1.3 不同临床特征的比较见表3。 经过χ2检验和Fisher精确概率法分析，患者的性别、年龄、病例类型及病例分期、有无吸烟史、既往有无化疗史、是否对吉非替尼耐药、有无脑转移、有无骨转移、用药后是否起皮疹等临床特征对于ORR及DCR均无显著影响（P＞0.05无统计学意义），即客观有效率及疾病控制率与这些因素均无明显关系。但病程小于6个月的患者其ORR优于病程大于等于6个月的患者（Fisher's exact test，P=0.003，P=0.002），有统计学意义。二者的DCR经过统计分析差异无统计学意义（P＞0.05）。

表3 治疗2个月后不同临床特征的疗效[n]

2.2 安全性分析 本组30名患者出现的主要不良反应（表4）是皮疹和腹泻。皮疹发生率为60.0％（18/30），其中Ⅰ～Ⅱ°占50.0％（15/30），Ⅲ～Ⅳ°占10.0％（3/30）；腹泻发生率为33.3％（10/30），均为Ⅰ～Ⅱ°。余还可见皮肤瘙痒者3例（10％），转氨酶升高者5例（16.7％），恶心、呕吐者4例（13.3％），头晕者2例（6.7％），亦均为Ⅰ～Ⅱ°，多无需特殊处置。无间质性肺炎出现。至随访结束，无患者因不良反应而停药。但值得一提的是，在随访初始，有2名患者由于不能耐受药物副作用自行停药而出组，，因此未能参与疗效及安全性的测评。

表4 埃克替尼不良反应

3 讨论

近年来靶向治疗越来越多的应用于临床。靶向治疗的药物具有高选择性、高特异性，并且可以在杀死肿瘤细胞的同时不损伤或仅损伤极少的正常细胞[2]，安全性高，耐受性好，不良反应小。目前应用较多的肺癌分子靶向药物主要包括以表皮生长因子受体（EGFR）为靶点的药物及以抗肿瘤血管生成（VGFR）的药物。

EGFR是一种跨膜糖蛋白，是酪氨酸激酶生长因子受体家族中的一员[3]。大约有70％的癌症患者EGFR表达阳性，晚期非小细胞肺癌（NSCLC）患者阳性表达率高达40％～90％[4]。EGFR下游的信号工作网是参与增殖分化、血管生成等的关键。当配体诱导激活后，受体连接信号传导蛋白，触发下游的信号传导途径，调节细胞的增殖、分化等[5]。因此以EGFR为靶标的酪氨酸激酶抑制剂（TKI）通过竞争性结合配体结合位点，阻断受体激活，阻止信号传导从而抑制肿瘤细胞的增殖、侵袭和转移[6,7]。这便是表皮生长因子酪氨酸激酶抑制剂（EGFR—TKI）治疗肺癌有效的原因。吉非替尼（英国伦敦，阿斯利康）作为一种EGFR-TKI通过了美国食品和药物管理局（the Food and Drug Administration，FDA）首次于2003年上市应用于NSCLC的治疗。随后，厄洛替尼（纽约长岛，OSI）也于2004年通过了FDA认证应用于临床。二者均取得较好的疗效。

2011年，一种新型的EGFR-TKI——埃克替尼（中国浙江，贝达药业）通过了中国国家食品药品监督管理局（SFDA）认证，是我国第一个批准上市的小分子抗肿瘤靶向治疗药物。埃克替尼（凯美纳，Conmana）是一种分子结构式及作用机理与吉非替尼、厄洛替尼较相似的高特异性EGFR-TKI，其经过Ⅰ/Ⅱ期药理研究及临床试验[8,9]制定了安全计量为125mg，日三次口服。在Ⅲ期临床试验（ICOGEN研究）[10]中有数据显示，在疗效方面，埃克替尼组的无病进展期中位数（137天）较吉非替尼组（102天）延长34.3％；疾病进展时间中位数（154天）较吉非替尼（109天）延长41.3％。在安全性方面，埃克替尼组不良反应发生率（60.5％）也低于吉非替尼组（70.4％）。结果表明，埃克替尼治疗NSCLC的疗效及安全性均有较好结果。

本研究中临床应用的30例晚期非小细胞肺癌患者在连续服用2个月后的疗效评价显示，客观有效率56.7％，疾病控制率80％。在治疗4个月后疗效评价显示客观有效率51.7％，疾病控制率68.9％。通过不同临床特征的疗效评价分析得出性别、年龄、病例类型及病例分期、有无吸烟史、既往有无化疗史、是否对吉非替尼耐药、有无脑转移、有无骨转移、用药后是否起皮疹等因素与疗效无明显影响。但病程小于6个月用药者疗效优于病程较长者。因此病程较短作为埃克替尼疗效的一个优势影响因素。

目前尚无过量服用埃克替尼的报道，但在Ⅰ期临床试验研究中，当部分患者按400mg，日三次口服时，出现不良反应的程度及概率均增加。本研究中30例患者按标准计量125毫克，每日3次服用，产生的不良反应主要是皮疹及腹泻。其中皮疹的发生率最高，占60％，大多是Ⅰ到Ⅱ°，只有3例患者出现了Ⅲ°皮疹，占10％，均可耐受。腹泻发生率为33.3％，多为轻度。其他转氨酶升高、头晕、恶心呕吐等不良反应发生率及程度均不高。可见埃克替尼在临床上的应用还是具有较高安全性。

综上所述，埃克替尼作为我国第一个批准上市的小分子抗肿瘤靶向治疗药物，具有较好的近期疗效及安全性，但是由于本研究病例较少，随访时间较短，因此大样本的长期疗效及临床观察和研究仍待进行。

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