围术期镇痛用药新模式与临床应用分析

杨婉花，何 娟，潘海燕（上海交通大学医学院附属瑞金医院药剂科，上海 200025）

围术期镇痛是外科医师在临床最常面临的问题之一。尽管近年来在镇痛理论、药物及技术上有很大进展，但急性术后疼痛仍是使许多患者遭受折磨并困扰医护人员的一个棘手难题。术后疼痛不但使患者痛苦，而且使术后并发症发生率增加，延长患者康复及住院时间。有效的术后镇痛不仅可防止患者产生焦虑、烦躁情绪，还可减少术后应激反应，促进组织创伤后修复，有利于患者早期下床活动，促进呼吸和胃肠功能恢复，减少肺炎、深静脉血栓等的发生。因此，在明确病因、积极治疗原发疾病的基础上，尽早、完善镇痛逐渐成为外科医师亟待解决的问题。外科手术创伤性疼痛的处理方法包括非药物疗法，如对患者加强宣教、物理治疗（冷敷、热敷、针灸、按摩、经皮电刺激等）、注意力分散法、放松疗法及自我行为疗法等；药物疗法，如应用非阿片类药、阿片类药；其他辅助性用药，如应用镇静药、抗焦虑药、抗抑郁药或肌松药；技术性镇痛法，如神经科手术止痛、植入给药泵、神经切除术、神经刺激术等[1]。世界卫生组织推荐的癌症疼痛阶梯疗法的原则[2]包括:（1）按药效强弱，依阶梯方式顺序应用；（2）应用口服药；（3）按时服药；（4）用药剂量个体化；（5）及时治疗不良反应。第一阶梯应用非阿片类药，如非甾体抗炎镇痛药（NSAIDs）；第二阶梯应用弱阿片类药，如可待因；第三阶梯应用强阿片类药，如吗啡。国外学者推荐对创伤疼痛患者进行药物处理时也可遵循这一原则，按疼痛评估结果，根据轻、中、重度疼痛程度由弱到强给予药物处理[3]。

围术期临床镇痛有多种方案，以前术后镇痛多采用单一的患者自控镇痛（PCA）模式[4]，在术后镇痛过程中可产生许多不良反应，导致术后镇痛效果较差。近年来，术后镇痛的发展趋势是多模式均衡镇痛和超前镇痛[5]。多模式镇痛对成功处理围术期疼痛至关重要，国外开展围术期镇痛的模式较成熟，对于中、重度手术已广泛采用多模式镇痛配合应用。术后多模式镇痛的优点在于镇痛效果的协同或相加，单一药物用量减少；副作用降低，提高对药物的耐受性以及加快起效时间，增长镇痛时间。超前镇痛为多模式镇痛的重要组成部分[6]，不仅强调治疗时间上的术前镇痛，而且更重要的是如何防止痛敏感状态形成的保护性镇痛。其镇痛覆盖伤害刺激激发中枢兴奋状态的整个阶段，进而有效抑制外周和中枢敏感化，阻断中枢的可塑性变化。目前，各类镇痛药在围术期的应用情况及超前镇痛方面的文献报道不多，本文拟对其进行研究，以进一步促进临床合理用药，提高患者对镇痛治疗的依从性。

1 资料与方法

1.1 资料来源

随机抽取我院2009－2010年骨科、普外科和妇科围术期应用镇痛药的患者病历共103份。入选标准:①骨科、普外科、妇科接受手术治疗的患者，儿童和产妇除外。②术前3 d至术后3 d及3 d以上实施镇痛治疗的患者。按《中国围手术期镇痛病历信息报告表》记录患者的各项情况，包括科别、病历号、性别、年龄、与手术相关的诊断、既往病史、麻醉方式、术前3 d和术后3 d的用药记录（镇痛药及其他药的用法用量、用药起止时间）、术前3 d至术后3 d用药不良反应记录等。

1.2 方法

通过计算机辅助分析103份病历中阿片类药和NSAIDs的术前和术后应用率，计算其不良反应发生率与合并用药情况。

2 结果

2.1 各类镇痛药的临床应用情况

103份病历中，骨科34份、普外科35份、妇科34份。外科手术术前3 d和术后3 d应用率最高的为NSAIDs塞来昔布胶囊，其次为阿片类药盐酸哌替啶注射液，二者分别占总病历数的45.63%和43.69%；术前应用率也较高，分别为27.18%和11.65%。各类镇痛药的临床应用情况统计见表1（因有些患者同时应用了多种镇痛药，故应用例数总和大于总病历数；本文以总病历数为基数，对各类镇痛药的应用率、不良反应发生率进行统计。氨酚羟考酮片每片含盐酸羟考酮5 mg、对乙酰氨基酚325 mg，本文将其归入阿片类药）。

表1 各类镇痛药的临床应用情况统计Tab 1 Clinical use of various analgesics

2.2 不良反应及临床表现

阿片类药和NSAIDs是临床围术期常用的2大类镇痛药，单用或合用均能起到良好的镇痛作用，在有效缓解疼痛的同时，其不良反应不容忽视。本次调查研究的103份病历中，不良反应发生率均较低，最常见的不良反应是恶心、呕吐（占5.83%），其次为便秘（占3.88%）。不良反应常见临床表现及所涉及药品统计见表2。

表2 不良反应常见临床表现及所涉及药品统计Tab 2 Clinical manifestation of adverse drug reactions and drugs involved

2.3 合并用药情况

为了提高疗效、降低不良反应发生率及提高患者的依从性，常采取二联用药或多药联用。本次所调查的103份病历中，合并用药情况较多见，主要是阿片类药与NSAIDs合用，也有镇痛药与甲氧氯普胺（胃复安）、奥美拉唑镁肠溶片（洛赛克）、乳果糖（杜密克）等合用。各类镇痛药的合用情况统计见表3。

表3 各类镇痛药合用情况统计Tab 3 Combination of various analgesics

3 分析与讨论

术后疼痛是临床最常见和最需紧急处理的急性伤害性疼痛，如果在初始阶段不进行有效控制，持续的疼痛刺激可引起中枢神经系统发生病理性重构，急性疼痛极有可能发展为难以控制的慢性疼痛。而术后慢性疼痛的形成，不仅给患者带来难以言语的痛苦体验，还会影响患者的躯体和社会功能，延长住院时间，增加医疗费用，严重影响其生活质量[1]。

近年来，术后镇痛的发展趋势是多模式镇痛。本文介绍的多模式镇痛，主要是通过联用作用于外周以抑制疼痛信号的触发为目的的NSAIDs、区域阻滞以及能减弱中枢神经疼痛信号的阿片类药而实现的。其方案亦采用了超前镇痛，即术前开始应用NSAIDs塞来昔布或氟比洛芬酯注射液等，或阿片类药盐酸哌替啶注射液等，联合硬膜外镇痛、手术切口局部神经阻滞及术后持续PCA泵，以通过联合多种药物及不同给药途径来有效控制手术前、后的应激反应并改善镇痛效果。超前镇痛为多模式镇痛的重要组成部分，不仅强调治疗时间上的术前镇痛，而且更重要的是如何防止痛敏感状态形成的保护性镇痛。统计表明，我院应用率最高的是塞来昔布，达45.63%，术前应用率达27.18%。塞来昔布是目前应用的镇痛作用较强且副作用较小的NSAIDs之一，其镇痛效果良好且无阿片类药的副作用，从术前开始口服，一直持续到术后72 h，在抗炎镇痛的同时，其胃肠道副作用及对血小板的影响均远低于传统NSAIDs，与阿片类药联用，可在显著降低PCA泵中药物用量的同时，起到更强的镇痛效果；同时，由于减少了阿片类药的用量，从而减少了阿片类药的恶心、呕吐、嗜睡、呼吸抑制等严重并发症，且能增强镇痛效果，加快起效时间。由此表明，塞来昔布用于超前镇痛有显著的临床意义，适合于临床推广。我院塞来昔布与哌替啶的联用比例高达34.95%，因而阿片类药恶心呕吐的发生率显著降低，仅5.83%（文献报道达30%[7]）。林焱斌等[8]及沈彬等[9]的研究也得出了相似结果，表明术前应用塞来昔布可增强阿片类药的镇痛效果，有效弥补阿片类药对运动痛疗效有限的弊端，更有利于术后患者的早期运动和提早恢复；术前用可显著减少阿片类药的用量及相关不良反应，大大避免患者因阿片类药诸多不良反应而带来的焦虑与担忧。对比非选择性NSAIDs单用或与胃黏膜保护剂联用，塞来昔布作为选择性环氧酶-2（COX-2）抑制剂，不影响血小板功能，围术期应用不影响术中和术后出血，且胃肠道不良事件发生率最低[10]。

系统性全身应用强阿片类药是治疗中、重度疼痛的主要方法，也是作为衡量其他镇痛方法疗效的“金标准”。阿片类药可通过外周和中枢多途径起到镇痛效果。尽管阿片类药镇痛效果强，但其副作用较大，包括眩晕、恶心、呕吐、便秘、呼吸抑制、皮肤瘙痒、尿潴留等，且极易产生耐药性和依赖性。统计表明，我院术后应用的阿片类药主要有哌替啶、布桂嗪、羟考酮、吗啡等，尤其是盐酸哌替啶注射液，术前和术后的应用率达43.69%，其次是盐酸布桂嗪注射液，应用率达17.48%。所有阿片受体激动药的镇痛作用机制相同，但某些作用如组胺释放、用药后峰值效应时间、作用持续时间等存在较大差异。哌替啶药理作用与吗啡相似，为阿片受体激动药，镇痛作用比吗啡弱，但作用出现时间较快，持续时间较短，约为2～4 h，属中枢性镇痛药，在镇痛的同时有明显的镇静作用，有时产生欣快感，可改善疼痛患者的紧张情绪。我院哌替啶与异丙嗪合用的有7例（占6.80%），异丙嗪为吩噻嗪类抗组胺药，具有明显的中枢安定作用，并能增强麻醉药、催眠药和镇痛药的作用及降低体温，静脉注射异丙嗪可增强哌替啶的镇痛和镇静作用，并减少哌替啶的用量[11]。阿片类药的不良反应主要是引起呼吸抑制、血压下降和胃肠蠕动减弱，在老年人中尤其明显。我院阿片类药恶心、呕吐的发生率为5.83%，较文献[7]报道的显著降低，可能是在应用阿片类药初期同时给予了甲氧氯普胺、异丙嗪或氟哌啶醇等药预防或治疗，降低了不良反应的发生率。此外，阿片类药与缓泻剂合用，降低了便秘等不良反应的发生率。

一些阿片类药新制剂如吗啡缓释胶囊、芬太尼贴剂等，也有人试用于某些患者的术后镇痛治疗。在临床中，应根据患者的特点、药理学特点及不良反应来考虑选择药物和给药方法。阿片类药如哌替啶间断肌肉注射是传统的术后镇痛方法，但临床上反复注射、患者的退缩心理及药物起效所需时间等因素使镇痛效果不尽如人意。持续静脉用药常比肌肉注射用量少，对血流动力学影响相对稳定，对一些短效镇痛药更符合药效学和药动学特点[12]。但必须根据镇痛效果的评估不断调整用量，以达到满意的镇痛目的。曲马多可与阿片受体结合，镇痛强度为吗啡的1/10，治疗剂量不抑制呼吸，大剂量可使呼吸频率减慢，但程度较吗啡轻，可用于老年人，主要用于术后轻、中度急性疼痛治疗。局麻药也常用于胃手术期镇痛，常用药为布比卡因和罗哌卡因[13，14]。主要用于术后硬膜外镇痛，其优点是用量小、镇痛时间长及镇痛效果好。资料证实，局麻药加阿片类药用于硬膜外镇痛，不但可降低局麻药的浓度及剂量、增强镇痛效果，同时可延长镇痛时间。但应注意，吗啡与芬太尼可能导致延迟性呼吸抑制。硬膜外镇痛可带来恶心、呕吐、皮肤瘙痒、血压下降及可能发生的神经并发症。合理选药、适时调整剂量及加强监测，是降低并发症发生率的保证。

综上，多模式镇痛可有效调控围术期应激反应，加强镇痛效果，是一种适合在临床推广的镇痛方案。超前镇痛，加强对患者的教育和心理指导，根据患者的个体需要，尽早进行术后镇痛，定时进行镇痛效果评估，联用不同作用机制的镇痛药或不同的镇痛方法，通过多种机制产生镇痛作用，可获取更好的镇痛效果，同时可使并发症或不良反应降至最低。

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