吉西他滨联合卡培他滨治疗耐药乳腺癌肝转移患者疗效分析

翟福林

近年来，蒽环类和紫杉类药物正广泛应用于临床，乳腺癌转移患者却对这些药物出现了药物耐药，选择合适的药物治疗乳腺癌肝转移患者成为临床的一个新课题，临床治疗药物主要有吉西他滨、长春瑞滨、卡培他滨和培美曲塞等[1]，本研究旨在探讨吉西他滨联合卡培他滨治疗蒽环类和紫杉类药物耐药的乳腺癌肝转移患者的疗效及不良反应，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选择我院2007年12月～2011年12月乳腺癌肝转移患者38例，均为蒽环类和紫杉类药物方案辅助治疗后1年内出现肝转移，年龄35～63岁，平均年龄（45.12±1.34）岁；绝经前26例，绝经后12例；浸润性小叶癌2例，浸润性导管癌35例，其它类型1例；雌激素受体阳性14例，阴性22例；孕激素受体阳性12例，阴性26例；单纯肝转移15例，合并骨转移18例，合并淋巴结转移5例；HER-2阳性9例，阴性29例，所有患者均曾接受内分泌治疗，Karnofsky评分≥70分，距末次化疗时间≥1个月，血常规、肝肾功能及心电图均正常、无化疗禁忌，预计生存期大于3月者。均未接受过曲妥珠单抗治疗。

1.2 化疗方法 治疗第1、8d，吉西他滨1000mg/m2加生理盐水100ml静脉滴注，每次30min，第1～14d，卡培他滨2000mg/m2餐后半小时口服，每天早晚2次，1个周期21d。化疗2个周期后评价疗效。化疗前常规应用5-HT3受体拮抗剂联合地塞米松预处理，第1个周期如出现3、4度骨髓抑制，给予造血刺激因子，下个周期化疗结束后2d开始预防性使用造血刺激因子。

1.3 疗效判定 化疗疗效标准按照RECIST 1.0标准判定，完全缓解（CR）：肝转移病灶完全消失；部分缓解（PR）：最大径之和缩小≥30%；稳定（SD）：增大≤20%，缩小≤30%；进展（PD）：最大径之和增大≥20%。（CR+PR）%为有效率（RR）。毒性不良反应标准：Ⅰ级：无；Ⅱ级：轻度；Ⅲ级：中度；Ⅳ级：重度；Ⅴ级：威胁患者生命。手足综合征不良反应分级标准参照文献[2]。Ⅰ级：麻木、感觉迟钝、无痛、无肿胀、可正常活动；Ⅱ级：疼痛、肿胀、影响正常活动；Ⅲ级：脱皮、灼热、溃疡、严重疼痛、无法正常活动。

2 结果

2.1 近期疗效 38例患者CR 0例，PR 8例，SD 13例，PD 17例。有效率为55.26%。

2.2 不良反应 38例患者无化疗相关性死亡，主要不良反应为血液系统毒性反应、胃肠道反应及手足综合征。白细胞减少发生率84.21%（32/38）。血小板发生率44.73%（17/38）。腹泻发生率42.11%（16/38）。恶心呕吐发生率34.21%（13/38）。口腔炎发生率26.32%（10/38）。卡培他滨较常见的不良反应是手足综合征，停药后均能恢复。手足综合征发生率21.05%（8/38）。肝功能损害发生率18.42%（7/38）。静脉炎发生率7.89%（3/38）。这些不良反应经对症处理后均好转。

表1 吉西他滨联合卡培他滨化疗的不良反应（例）

3 讨论

近年来，蒽环类和紫杉类药物在乳腺癌辅助治疗中应用越来越广泛，转移性乳腺癌患者的耐药性也日益突出，耐药已成为乳腺癌化疗失败进而导致死亡的主要原因。

吉西他滨是一种破坏细胞复制的二氟核苷类抗代谢物抗癌药，细胞周期特异性抗代谢类药物，是去氧胞苷的水溶性类似物，它主要在DNA合成期和晚Gl期起作用，并阻止细胞由G1期发展至S期[3]。经过核苷激酶的作用它在细胞内转化成具活性的代谢产物双氟二磷酸脱氧胞苷（dFdCDP）和双氟三磷酸脱氧胞苷（dFdCTP），这两种产物可抑制核苷酸还原酶活性，吉西他滨能增强核苷激酶的活性起到自我增效的作用，是一种抑制性的酶作用物的替代物，在DNA合成和修复过程中，通过独有的隐蔽链作用干扰DNA的自我修复机制，抑制DNA链继续延长，并且可阻止RNA合成，导致细胞凋亡，对实体瘤具有独特的抗瘤活性[4]。Heinemann等[5]研究报道对蒽环类和紫杉类耐药的转移性乳腺癌患者应用吉西他滨联合顺铂方案化疗，对该类患者是有效的，且不良反应耐受。

卡培他滨作为口服氟尿嘧啶氨甲酸酯，是第一个肿瘤内激活的，进入肠道迅速吸收后，在肝脏内经胞苷脱氨酶、羧酸酯酶和胸苷磷酸化酶依次水解并转化为活性代谢物5-FU。胞苷脱氨酶活性高于正常组织，羧酸酯酶在身体其他部分不存在，只存在于肝内，胸苷磷酸化酶在实体瘤的分布量比其它正常组织高出10倍以上，Canfeza等[6]研究称，卡培他滨在肿瘤细胞内可被激活为5-氟尿嘧啶，能最大程度地降低对正常人体细胞的损害，口服作用能等同于持续静脉给药，提高了其抗肿瘤的疗效，比静脉用药更便捷，不良反应明显减少。

综上所述，吉西他滨和卡培他滨分别有不同于蒽环类或紫杉类药物独特的作用机制，2种药物联合应用作用协同，并且无严重的不良反应。对乳腺癌肝转移患者。如对蒽环类和紫杉类药物耐药，治疗方案相对较少。本研究结果表明，吉西他滨联合卡培他滨治疗临床效果较好，患者耐受性好，值得临床推广应用。

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[5]Heinemann V,Stemmler HJ,Wohlrab A,et al.High efficacy of gemcitabine and cisplatin in patients with predominantly anthracycline-and taxane pretreated metastatic breast cancer[J].Cancer Chemother Pharmacol,2006,57（5）:640-646.

[6]Canfeza S,Ender K,Turkan E,et al.Efficacy of lower dose capecitabine in patients with metastatic breast cancer and factors influencing therapeutic response and outcome[J].South Med J,2007,100（1）:27-32.