冠心病合并糖尿病患者置入雷帕霉素洗脱支架和紫杉醇洗脱支架长期有效性及安全性观察

窦克非，尹栋，吴元，杨跃进，徐波，陈珏，刘海波，姚民，秦学文，吴永健，李建军，乔树宾，尤士杰，陈纪林，高润霖，陈在嘉

冠心病合并糖尿病患者置入雷帕霉素洗脱支架和紫杉醇洗脱支架长期有效性及安全性观察

窦克非，尹栋*，吴元，杨跃进，徐波，陈珏，刘海波，姚民，秦学文，吴永健，李建军，乔树宾，尤士杰，陈纪林，高润霖，陈在嘉

目的:评价冠心病合并糖尿病患者成功置入Firebird雷帕霉素洗脱支架和Taxus紫杉醇洗脱支架后的长期有效性和安全性。

方法:本研究入选了2004-04至2006-10在我院行择期支架置入术的冠心病合并糖尿病患者740例。入选患者分为Firebird组(518例)和Taxus组(222例)。临床随访资料包括术后30天、1年和2年的死亡、心肌梗死、血栓、靶病变血运重建和靶血管血运重建。本研究比较了两组间各种临床事件的累积发生率差异。同时通过倾向性评分调整后的Cox比例风险模型比较两组间的2年临床随访结果。

结果:术后2年时，与Taxus组相比，Firebird组患者全因死亡率［1.54%比4.98%;风险比0.354(95%可信区间:0.129～0.971)，P＜0.05］和靶血管血运重建率［6.18%比 10.41%;风险比 0.555(95%可信区间:0.315～0.979)，P＜0.05］风险均显著降低。

结论:对于冠心病合并糖尿病患者而言，置入Firebird雷帕霉素洗脱支架与置入Taxus紫杉醇洗脱支架相比，全因死亡率和靶血管血运重建率较低。

糖尿病;雷帕霉素洗脱支架;紫杉醇洗脱支架;安全性;有效性

研究表明，糖尿病患者接受经皮冠状动脉介入治疗(PCI)术后出现临床事件的风险明显高于非糖尿病患者［1］。与非糖尿病患者相比，糖尿病患者PCI术后支架内再狭窄、亚急性血栓形成的发生率明显增加［2，3］，因此，更多的冠心病合并糖尿病患者选择进行冠状动脉旁路移植血运重建［4］。药物洗脱支架的出现，明显改善了糖尿病及非糖尿病冠心病患者PCI手术的疗效。与金属裸支架相比，药物洗脱支架显著降低了糖尿病患者 PCI术后的再狭窄率［5，6］，而且并未增加死亡或心肌梗死的发生。然而，何种药物洗脱支架对于糖尿病患者具有更好的疗效和安全性，一直是争论的话题。一些临床研究结果发现雷帕霉素洗脱支架(SES)对于糖尿病患者的疗效优于紫杉醇洗脱支架(PES)［7，8］，而另外一些研究结果显示两种药物洗脱支架临床疗效并无明显差异［9，10］。本研究通过真实世界中单中心注册资料，对糖尿病患者应用SES和PES治疗的长期有效性和安全性进行比较。

1 资料与方法

研究对象:2004-04至2006-10期间，在我院接受择期支架置入治疗的740例冠心病合并糖尿病患者。所有入选患者只置入一种药物洗脱支架:Firebird(Microport:雷帕霉素洗脱支架)或Taxus(Boston Scientific:紫杉醇洗脱支架)，由此分为Firebird组(518例)和Taxus组(222例)。因急性ST段抬高型心肌梗死接受过直接PCI或补救性PCI治疗的糖尿病患者，以及置入不同种支架的糖尿病患者不包括在本研究范围之内。

介入治疗及术后用药:介入治疗的策略和器械的选用由术者决定。围术期抗血小板药物和抗凝药物的使用根据当时冠状动脉介入指南决定。建议所有患者均终生服用阿司匹林，并至少服用1年氯吡格雷(75mg/天)。

随访资料的采集:随访数据在术后30天、1年以及2年通过电话随访或门诊复诊的方式获取。比较两组患者术后2年内在支架内血栓形成(肯定、可能、肯定/可能、全部血栓)、全因死亡、心肌梗死、全因死亡和心肌梗死发生率、靶病变血运重建率(TLR)、靶血管血运重建率(TVR)及主要心脏不良事件(MACE，即死亡、心肌梗死和靶血管血运重建率的复合发生率)。所有终点均按照欧美学术界、企业界及管理机构组成的学术研究联盟(Academic Research Consortium，ARC)的定义进行界定。

统计分析:计量资料用均数±标准差表示，并通过非配对t检验进行比较。计数资料用百分比表示并以χ2检验进行比较。在术后30天、1年和2年时计算并比较各临床终点的累积发生率。利用倾向评分调整后的Cox比例风险模型评估Firebird组和Taxus组术后2年时的全因死亡、心肌梗死、全因死亡和心肌梗死发生率、靶病变血运重建率和靶血管血运重建率。参与倾向性评分的相关变量包括:年龄、性别、胰岛素依赖性糖尿病、低左心室射血分数(＜0.35)、既往心肌梗死、既往PCI、既往冠状动脉旁路移植术、临床状况、参考血管直径、治疗病变的长度、病变分型、病变位于哪支血管、多支血管PCI、慢性完全闭塞病变、冠状动脉开口病变、钙化性病变。P＜0.05为差异有统计学意义。所有数据应用SAS 8.2系统进行分析。

2 结果

2.1 临床基线资料、冠状动脉病变特点和处理情况

在740例患者中，518例患者(856处病变)使用了Firebird支架，占总病例数的70.0%。222例患者(349处病变)使用了 Taxus支架，占总病例数的30.0%。表1描述了两组患者的临床基线资料，Taxus组中不稳定性心绞痛患者多于Firebird组，而Firebird组中多支血管病变、平均病变数和平均支架数显著多于Taxus组(P＜0.05～0.001)，差异均有统计学意义。表2描述了两组患者的冠状动脉病变特点和处理情况，Firebird组较Taxus组的病变长度及置入支架长度更长、参考血管直径更小、右冠状动脉病变较多及长病变和小血管病变较多，而左主干、冠状动脉开口病变和再狭窄病变以及分叉病变应用双支架技术均较少(P＜0.05～0.0001)，差异均有统计学意义。两组间其他临床基线资料、冠状动脉病变特点和处理情况的相关参数差异无统计学意义(P＞0.05)。

表1 两组临床基线资料

表2 两组冠状动脉病变特点和处理情况

2.2 临床结果

临床随访中Firebird组随访率98.6%(511/518)，Taxus组随访率98.2%(218/222)。表3为两组随访患者术后临床事件的累积发生率。术后30天和1年，Firebird组与Taxus组在全因死亡率、心肌梗死发生率、全因死亡/心肌梗死发生率、靶病变血运重建率、靶血管血运重建率、主要心脏不良事件发生及肯定血栓形成率方面均无明显差异。术后2年，Firebird组比Taxus组全因死亡率(1.54%比4.98%，P=0.007)、全因死亡/心肌梗死发生率(2.32%比 6.79%，P=0.003)及靶血管血运重建率(6.18%比10.41%，P=0.045)显著降低，差异均有统计学意义。而心肌梗死发生率、靶病变血运重建率、主要心脏不良事件发生及肯定血栓形成率差异无统计学意义。表4为术后2年支架内血栓形成累积发生率。两组患者术后2年肯定或可能血栓形成率差异无统计学意义，但Firebird组全部血栓形成率显著低于Taxus组(1.17%比4.12%，P＜0.01)。表5为 Firebird组比 Taxus组术后2年经倾向性评分调整后的所有临床事件的风险比。与Taxus组相比，Firebird组在术后2年时的全因死亡率［风险比0.354(95%可信区间:0.129 ～0.971)，P＜0.05］、全因死亡/心肌梗死发生率［风险比，0.370(95%可信区间:0.162～0.848)，P＜0.05］和靶血管血运重建率［风险比0.555(95%可信区间:0.315～0.979)，P＜0.05］风险均显著降低，差异有统计学意义;而心肌梗死发生率、靶病变血运重建率、主要心脏不良事件发生率和再次血运重建率差异无统计学意义。

表3 两组随访患者术后30天、1年和2年临床事件的累积发生率(%)

表4 两组术后2年支架内血栓形成累积发生率(%)

表5 Firebird组与Taxus组比术后2年经倾向性评分调整后的所有临床事件的风险比

3 讨论

糖尿病是影响PCI术后临床预后的独立危险因素［2］，研究显示药物洗脱支架的应用可改善糖尿病患者的临床预后［5，6］。一些随机试验和注册研究比较了SES和PES在冠心病合并糖尿病患者的临床疗效和安全性［7-10］，但在中国针对冠心病糖尿病亚组患者进行的临床研究尚少。

糖尿病患者是PCI的高危人群，对于何种药物洗脱支架更有益于糖尿病患者一直存在争议。随机试验的结果显示，与PES相比，糖尿病患者置入SES在减少支架内或支架阶段内管腔丢失及靶血管血运重建率方面更优，而死亡、心肌梗死和主要心脏不良事件发生率相似［7，8］。荟萃分析结果也显示药物支架的类型对糖尿病患者的安全性预后没有影响［10］。本研究中，术后2年Firebird组全因死亡率(1.54%比4.98%，P=0.007)及靶血管血运重建率(6.18%比10.41%，P=0.045)方面显著低于Taxus组，可能与Taxus组包括了更多的左主干、开口和再狭窄病变以及分叉病变应用双支架技术有关。但是，经过Cox比例调整后的结果仍相似，提示SES可能比PES具有更好的临床疗效。

尽管大部分研究显示，应用SES和PES的临床远期疗效相似［9，10］，但在术后造影结果如支架内再狭窄(ISR)或晚期管腔丢失(LLL)方面 SES 低于 PES［7，8］。一项关于糖尿病多支血管病变的研究中［8］，在同一个患者不同血管分别置入SES和PES支架，术后8个月造影随访结果显示SES组支架内晚期管腔丢失明显低于PES组(0.26±0.4)mm 比(0.50±0.6)mm，P=0.01)。

糖尿病患者置入药物支架血栓形成是目前被广泛关注的问题之一。一项荟萃研究显示，与PES相比，置入SES的患者支架血栓形成的风险下降了34%［11］。本研究中，Firebird组术后2年全部血栓形成率显著低于Taxus组(1.17%比4.12%，P=0.01)，与上述结果相似。两种药物洗脱支架不同药物的药理作用可能是导致血栓形成率差异的原因。研究认为，紫杉醇通过细胞凋亡或坏死机制导致的细胞毒性可能是较高支架血栓形成发生的原因［12］。而雷帕霉素作为一种免疫抑制剂，它可以抑制支架置入后聚合物导致的急性和慢性炎症反应，从而减少支架血栓形成的发生。但是，本研究两组患者在术后2年的肯定+可能血栓形成率相似(0.97%比1.83%，P=0.338)。因此，需要更多研究更长的随访进一步评价糖尿病患者支架置入术后血栓形成发生的风险。

本研究结果显示，对于冠心病合并糖尿病患者而言，与置入Taxus PES相比，使用Firebird SES全因死亡和靶血管血运重建风险更低。

［1］ Beckman JA，Creager MA，Libby P.Diabetes and atherosclerosis:epidemiology，pathophysiology，and management.JAMA，2002，287:2570-2581.

［2］ West NE，Ruygrok PN，Disco CM，etal.Clinicaland angiographic predictors of restenosis after stent deployment in diabetic patients.Circulation，2004，109:867-873.

［3］ Machecourt J，Danchin N，Lablanche JM，et al.Risk factors for stent thrombosisafter implantation of sirolimus-eluting stents in diabetic and nondiabetic patients:the EVASTENT matched-cohort registry.J Am Coll Cardiol，2007，50:501-508.

［4］ Kuntz RE.Importance of considering atherosclerosis progression when choosing a coronary revascularization strategy:the diabetes-percutaneous transluminal coronary angioplasty dilemma.Circulation，1999，99:847-851.

［5］ Boyden TF，Nallamothu BK，Moscucci M，et al.Meta-analysis of randomized trials of drug-eluting stents versus bare metal stents in patientswith diabetesmellitus.Am JCardiol，2007，99:1399-1402.

［6］ 窦克非，邱洪，吴元，等.冠心病合并糖尿病患者置入药物洗脱支架和裸金属支架2年临床观察.中国循环杂志，2010，25:8-10.

［7］ Lee SW，Park SW，Kim YH，et al.A randomized comparison of sirolimus-versus paclitaxel-eluting stent implantation in patientswith diabetesmellitus.JAm Coll Cardiol，2008，52:727-733.

［8］ Tomai F，Reimers B，De Luca L，et al.Head-to-head comparison of sirolimus-and paclitaxel-eluting stent in the same diabetic patientwith multiple coronary artery lesions.Diabetes Care，2008，31:15-19.

［9］ Daemen J，Garcia-Garcia HM，Kukreja N，etal.The long-term value of sirolimus-and paclitaxel-eluting stents over bare metal stents in patients with diabetesmellitus.Eur Heart J，2007，28:26-32.

［10］ Mahmud E，Bromberg-Marin G，Palakodeti V，et al.Clinical efficacy of drug-eluting stents in diabetic patients:A meta-analysis.JAm Coll Cardiol，2008，51:2385-2395.

［11］ Schömig A，Dibra A，Windecker S，et al.A meta-analysis of 16 randomized trials of sirolimus-eluting stents versus paclitaxel-eluting stents in patients with coronary artery disease.J Am Coll Cardiol，2007，50:1373-1380.

［12］ Gervasoni JE Jr，Hindenburg AA，Vezeridis MP，etal.An effective in vitro antitumor response againsthuman pancreatic carcinoma with paclitaxel and daunorubicin by induction of both necrosis and apoptosis.Anticancer Res，2004，24:2617-2626.

(编辑:漆利萍)

Com parison of Long Term Efficacy and Safety on Sirolimus-Eluting Stents and Paclitaxel-Eluting Stents Im plantation in Coronary Artery Disease Patients Combined With Diabetes

DOU Ke-fei，YIN Dong，WU Yuan，YANG Yue-jin，XU Bo，CHEN Jue，LIU Hai-bo，YAO Min，QIN Xue-wen，
WU Yong-jian，LIJian-jun，QIAO Shu-bin，YOU Shi-jie，CHEN Ji-lin，GAO Run-lin，CHEN Zai-jia.Department of Cardiology，Cardiovascular Institute and Fu Wai Hospital，CAMS and PUMC，Beijing(100037)，China

WU Yuan，Email:wuyuan9898@sina.com

Objective:To compare the long term efficacy and safety on Firebird sirolimus-eluting stents(SES)and Taxus paclitaxel-eluting stents(PES)in coronary artery disease(CAD)patients combined with diabetes.

Methods:A total of740 consecutive patients with successful elective SESand PES implantation from April 2004 to October 2006 in our hospitalwere retrospectively investigated.They were divided into two groups，SES group，n=518 and PES group，n=222.The follow-up study included the adverse clinical events of death，myocardial infarction，thrombus，target lesion revascularization and target vessel revascularization(TVR)for 2-year after the procedure.The occurrence of adverse events were compared between two groups，and the relative risks in 2-year follow-up time were assessed by Cox’s proportional-hazardsmodels adjusted with the propensity score.

Results:2-year after the procedure，the patients in Firebird SESgroup showed significant lower risk than those in Taxus PES group，all causemortality as 1.54%vs.4.98%，HR 0.354，95%CI:0.129 ～0.971，P＜0.05;and TVR as6.18%vs.10.41%，HR 0.555，95%CI:0.315 ～0.979，P＜0.05.

Conclusion:Compared with Taxus PES，Firebird SES implantation had the lower all causemortality and lower TVR in CAD patients combined with diabetes for 2-year follow-up time.

Diabetes;Sirolimus-eluting stents;Paclitaxel-eluting stents;Safety;Efficacy(Chinese Circulation Journal，2012，27:174.)

100037 北京市，中国医学科学院 北京协和医学院 心血管病研究所 阜外心血管病医院 冠心病诊治中心

窦克非 副主任医师 博士 硕士研究生导师 主要从事冠心病介入治疗及心内科重症研究 Email:drkefeidou@yahoo.cn*为共同第一作者 通讯作者:吴元 Email:wuyuan9898@sina.com

R541

A

1000-3614(2012)03-0174-04

10.3969/j.issn.1000-3614.2012.03.005

2011-09-02)

·临床研究·