伊马替尼治疗老年慢性粒细胞白血病疗效及耐药性

刘晓蕾 刘永建 姚海英 蔡 怡 梁嘉妮 梁珊妮

(保定市第一中心医院血液内科，河北 保定 071000)

慢性粒细胞白血病，属于造血干细胞恶性增殖性疾病，以粒系增生为主，无病态造血，临床表现为持续性进行性外周血白细胞计数(WBC)升高，分类中有不同分化阶段的粒细胞，以中性粒细胞为主，脾大为主要体征。90%以上的患者在受累细胞系中可找到Ph1染色体和Bcr/Abl融合基因。该病可发病于各年龄段，以中、老年多见，50～60岁为高峰，＞60岁的患者占36.4%，男性略多，无明显家族史〔1〕。本文以我院收治的老年慢性粒细胞白血病患者为观察对象，采用伊马替尼治疗，并与非老年慢性粒细胞白血病患者进行比较和分析。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选择我院血液病科2006年1月至2011年1月收治的46例老年慢性粒细胞白血病患者为观察对象，即观察组，其中男 27例，女 19例，年龄 61～82〔平均(65.74±8.13)〕岁，病程2个月～6年，平均病程(2.05±0.29)年;慢性期35例，加速期7例，急变期4例。随机抽取同期收治的46例非老年慢性粒细胞白血病患者作为对照组，其中男30例，女16例，年龄24～55〔平均(34.72±9.21)〕岁，病程1个月～5年，平均病程(1.96±1.03)年;慢性期34例，加速期7例，急变期5例。所有患者均符合慢性粒细胞白血病诊断标准与分期标准。两组病例性别、病程、粒细胞增多程度无显著性差异(P＞0.05)，具有可比性。

1.2 方法

1.2.1 治疗方法 所有患者均使用Novartis公司生产的伊马替尼口服治疗，慢性期患者初始量为400 mg/d，加速期患者和急变期患者初始量为600 mg/d，急变期患者均合并联合化疗。如经过3个月治疗后尚未达到完全血液学缓解，或已经达到血液学完全缓解后再次复发，或已经达到主要遗传学缓解后再次复发，或疾病进展者，可将伊马替尼增加剂量至600 mg/d。凡患者中性粒细胞＜1×109/L或血小板＜50×109/L，及时减少用药剂量或停止用药;凡患者发生大于或等于Ⅱ级非血液学不良反应，慢性期患者将伊马替尼减少用药剂量至300 mg/d或停止用药。开始服药的第1个月内，每7 d复查血常规及血液生化指标;第1个月以后，每月复查血常规及血液生化指标。经过治疗后，每3个月行骨髓形态学、骨髓染色体和Bcr/Abl融合基因检查，如经过治疗达到细胞遗传学完全缓解，再进行实时定量反转录多聚酶链反应检测。每次随诊均检查肝脾及其他髓外浸润情况，记录用药后的不良反应。

1.2.2 疗效判定标准〔2，3〕(1)血液学疗效判定标准:①血液学完全缓解:外周血 WBC＜10×109/L，中性粒细胞计数≥1.5×109/L，白细胞分类正常，骨髓中无幼稚粒细胞(原始、早、中、晚幼粒细胞)，无髓外浸润。血小板计数＜450×109/L。②血液学部分缓解:临床表现、外周血常规、骨髓象3项中1项或2项未达到血液学完全缓解。(2)遗传学疗效判定标准:①遗传学完全缓解:细胞分裂中期可检测到的Ph染色体阳性细胞消失。②遗传学部分缓解:细胞分裂中期可检测到Ph染色体阳性细胞被抑制至分裂相的5%～34%。③遗传学微小缓解:细胞分裂中期可检测到的Ph染色体阳性细胞被抑制至分裂相的35% ～90%。(3)分子生物学疗效判定标准:①分子生物学完全缓解:定量PCR未测出Bcr/Abl mRNA。②分子生物学主要缓解:定量PCR≤0.10。

1.2.3 耐药判定标准〔4〕判定标准分为两种类型。(1)原发耐药:患者治疗过程中服用伊马替尼400 mg/d，或增加用药剂量至800 mg/d，治疗4 w以上时，WBC未出现下降。患者在不低于400 mg/d用药的剂量情况下，经过3个月治疗后，未出现血液学效应;经过半年治疗后，未出现遗传学微小缓解;经过1年治疗后，未达到遗传学部分缓解;经过1年半的治疗后，未达到遗传学完全效应。(2)继发耐药:患者经过治疗后，达到过血液学完全缓解、遗传学微小缓解的不再符合标准，或有其他证据能够表明在(Bcr－Abl)结构域发生了新突变。

1.3 统计学方法 应用SPSS13.0统计软件进行分析，计量资料以±s表示，计数资料使用χ2检验，生存资料采用Kaplan－Meier分析。

2 结果

2.1 两组患者伊马替尼治疗后遗传学缓解情况比较 观察组遗传学完全缓解例数(27例)明显少于对照组(38例)，遗传学部分缓解例数(14例)显著多于对照组(5例)(P＜0.05)。

2.2 两组患者伊马替尼治疗后分子生物学缓解情况比较 观察组分子生物学完全缓解例数(15例)明显少于对照组(23例)，分子生物学主要缓解例数(31例)显著多于对照组(23例)(P＜0.05)。

2.3 两组患者伊马替尼治疗后耐药率比较 观察组原发耐药率(34.78%)、继发耐药率(15.22%)及总耐药率(50.00%)均明显高于对照组(21.74%、6.52%、28.26%)(P＜0.05)。

3 讨论

慢性粒细胞白血病约占成人白血病的20% ～30%〔5〕，仅次于急性髓细胞白血病和急性淋巴细胞白血病〔6〕。该病主要涉及髓系，表现为持续性进行性外周血WBC增高、脾脏肿大，90%以上病人血细胞中有特征性的Ph染色体或Bcr/Abl融合基因，中位生存期3～4年;病程较缓慢，大多数以急性变而死亡。伊马替尼是一种特异性血小板源生长因子α受体抑制药，能够将白血病病毒癌基因(Abl)激酶上的三磷酸腺苷结合位点竞争性地阻断，从而选择性抑制Bcr/Abl癌蛋白的酪氨酸激酶活性，进而阻止了慢性粒细胞和骨髓前体细胞的增殖。目前，伊马替尼的免疫抑制功能已经得到了广泛的证实〔7〕。据报道，伊马替尼在慢性期早期患者中与干扰素相比1年血液学完全缓解95%∶55%，遗传学完全缓解76%∶15%，5年无事故生存率83%，总生存率89%;在慢性期晚期患者中，遗传学完全缓解率为45% ～63%，5年总生存率达69%;在加速期和急变期患者中，遗传学完全缓解为19%，3年生存率为40%〔8〕。本组资料说明与非老年人比较，伊马替尼治疗老年人的效果略差。此外，伊马替尼治疗过程中，常常会出现耐药现象，这已经成为治疗慢性粒细胞白血病的难题。据报道，大约有14%～20%的慢性粒细胞白血病患者接受伊马替尼治疗时会产生耐药，老年人明显多于中年人，慢性期显著少于加速期和急变期〔9〕。目前，学者们普遍认为Bcr/Abl基因扩增及其激酶区点突变是耐药的主要原因。本组资料证实老年慢性粒细胞白血病患者接受伊马替尼治疗更容易产生耐药。降低伊马替尼治疗慢性粒细胞白血病的耐药率的关键，在于诊断慢性粒细胞白血病后早期服用伊马替尼;对于治疗效果欠佳的，要通过增加剂量或改用其他药物治疗，以预防耐药现象的发生，改善慢性粒细胞白血病患者的预后。

1 曾春雪，朱焕玲，刘恒伟，等.服用伊马替尼慢性粒细胞白血病患者hOCT1表达的变化〔J〕.四川大学学报(医学版)，2009;40(5):893－6.

2 张之南，沈 悌.血液病诊断及疗效标准〔M〕.第3版.北京:科学出版社，2007:134－8.

3 江 倩，陈珊珊，江 滨，等.伊马替尼治疗慢性粒细胞白血病加速期疗效评价〔J〕. 中华血液病学杂志，2004;25(6):333－6.

4 Baccarani M，Saglio G，Goldman J，et al.Evolving concepts in the management of chronic myeloid leukemia:recommendations from an expert panel on behalf of the European Leukemia Net〔J〕.Blood，2006;108(6):1809－20.

5 艾丽梅，张 欣，谭 威.MA和DA方案治疗成人急性髓细胞性白血病疗效观察〔J〕. 中国医药导报，2007;4(3):32－3.

6 李振宇，徐开林.伊马替尼对慢性粒细胞白血病患者T细胞免疫功能的影响〔J〕.细胞与分子免疫学杂志，2010;26(2):162－3.

7 邹外一，许多荣，苏 畅，等.伊马替尼治疗慢性粒细胞白血病各期疗效比较及影响因素分析〔J〕.南方医科大学学报，2008;28(9):1660－2.

8 Cortes J，Giles F，O′Brien S，et al.Result of high－dose imatinib mesylate in patients with Philadephia chromosome－positive chronic mycloid leukemia after failure of interferon－alpha〔J〕.Blood，2003;102(1):83－6.

9 Schiffer CA，Hehlmann R，Larson R.Perspectives on the treatment of chronic phase and advanced phase CML and Philadephia chromosome positive ALL(1)〔J〕.Leukemia，2003;17(4):691－9.