卡马西平致过敏性休克伴急性胰腺炎1例分析

易晓玲，穆 瑶（重庆涪陵中心医院药剂科，重庆 408000）

卡马西平（Carbamazepine，CBZ）具有抗惊厥、抗癫痫、抗外周神经痛作用，可治疗三叉神经痛、舌咽神经痛、多发性硬化、糖尿病性周围性神经痛、疱疹后神经痛；另外，还具有抗利尿作用和抗躁狂抑郁作用等。目前，临床多用于外周神经痛的治疗，其抗外周神经痛的作用机制可能与Ca2+通道调节有关[1]。随着临床应用的增多，CBZ所致的不良反应或毒性反应也逐渐增多，有的出现特别严重的甚至危及生命的不良反应。笔者发现1例由CBZ致过敏性休克伴急性胰腺炎病例，现对其临床特征以及引发不良反应的相关因素进行分析、探讨。

1 病例资料

患者男性，62岁，2011年5月19－22日因“三叉神经痛”服用CBZ（重庆青阳药业，批号：100501，规格：每片0.1 g）0.1 g，tid，面部疼痛稍有好转，继续服药到24日，患者自己感觉三叉神经又有所疼痛，25日到医院就诊后继续服用卡马西平0.2 g，口服2次后出现了脸、手臂、四肢及全身皮疹，继而形成形状、大小不规则的斑疹，皮疹大小约0.6cm×0.8cm，有的融合成片，中心充血，外围颜色较淡，整片皮疹呈暗紫红色，不久出现色素沉着，变为黑褐色，腹痛、腹泻每天10余次，自诉为黏液样便，伴有血样物质；眼部球结膜充血，眶周肿胀明显，流泪；有口腔黏膜损害伴口腔痛，主要表现为口唇明显肿胀、糜烂、分泌物多；咽部充血水肿，疼痛明显，进食哽咽并吞咽困难；伴腹胀、恶心、反酸、嗳气、烧心，未呕吐，无心慌、胸闷、气急，无畏寒、发热。上腹部压痛，无反跳痛、肌紧张；双下肢无水肿。2011年5月26－29日在院外治疗效果不佳，全身皮疹、腹痛继续加重伴腹泻，于5月30日入住我院消化科。查体示血压：76/62mmHg（1mmHg＝133.32Pa），体温：36.7℃，心率：每分钟98次，呼吸：每分钟20次。患者入院时血压提示休克血压，且心电图见窦性心动过速和异常Q波。5月30日上腹部CT见：胰腺增粗，考虑为急性胰腺炎；大便常规：黏液阳性（+）、大便镜检红细胞5～8个/HP、白细胞40～50个/HP、隐血试验阳性（+）；血淀粉酶226.8 IU·L－1；肾功能：尿素氮8.46 mmol·L－1，尿酸535.4 μmol·L－1，尿淀粉酶4124 U·L－1；电解质、血常规、凝血图未见明显异常。入院后立即予心电监护、吸氧、大量补液，葡萄糖酸钙20 mL加入到10%葡萄糖500 mL中静脉滴注，地塞米松静脉注射，奥美拉唑40 mg静脉注射等对症治疗，经积极抢救后腹痛明显缓解，生命体征平稳。

结合患者病史特点及已完善的相关实验室检查考虑诊断为：（1）药物过敏（皮肤型、胃肠型）；（2）过敏性休克；（3）急性胰腺炎。为防止出现剥脱性皮炎，继续给予积极抗感染治疗，密切观察病情变化。入院后经奥美拉唑抑酸、卡洛磺钠止血、生长抑素3000 U加入到500 mL葡萄糖注射液中微泵输入抑制胰酶分泌、头孢唑肟+替硝唑抗炎、地塞米松短疗程抗过敏、康复新液嗽口、补液、对症支持等治疗后患者病情逐渐缓解。6月2日患者一般状况尚可，自感腹部隐痛，口腔痛、吞咽疼痛及皮肤痛较治疗前有明显好转，偶感返酸、嗳气、烧心，但较治疗前也有明显好转。面部皮疹大片脱落，继之干燥，逐渐消退。无腹泻、黑便及血便，无恶心、呕吐，未诉其他特殊不适，双下肢无水肿。6月3日复查：尿淀粉酶未见异常，下降为292.00 U·L－1；血淀粉酶稍偏高为212 U·L－1。继续治疗方案，密切观察病情变化至6月14日，患者及其家属自觉病情平稳，要求出院，请示主任医师后准其出院。追问患者药物过敏史，曾有用磺胺药引起剥脱性皮炎史。

2 讨论

2.1 该不良反应较罕见

笔者以“卡马西平”、“休克”及“急性胰腺炎”为主题词检索中国知网（CHKD）期刊全文数据库和万方数据资源系统中文数据库、重庆维普中文科技期刊数据库未能检索到CBZ引起过敏性休克伴急性胰腺炎的相关病例报道。周珏倩等[2]研究发现，48.15%的CBZ重症药疹组的患者出现了其他系统损害，多表现为肝功能损害，少数出现肾功能损害或全血细胞数减少。陈泽莲等[3]在统计符合标准的102例CBZ致不良反应的病例中发现，胃肠系统损害仅占1%，说明本例由CBZ引起过敏性休克伴急性胰腺炎的症状实属罕见。这应属于CBZ引起的新的严重的不良反应。

2.2 基因现象与过敏史

CBZ可缓解三叉神经痛和舌咽神经痛，亦用作三叉神经痛缓解后的长期预防性用药。该药可致Stevens Johnson综合征（SJS）及中毒性表皮坏死松解症（TEN）[4]。SJS和TEN皆为严重的过敏性疾病，可造成全身多系统损害，甚至导致患者死亡。研究[3]发现，某些严重皮肤反应与一种免疫系统基因——基因遗传变异体人类白细胞抗原等位基因（HLA-B*1502）有密切的关系，该基因几乎只存在于有亚洲血统的人身上。由于HLA-B*1502基因的多态性，导致人体主要参与CBZ代谢的CYP3 A4酶活性的差异，使部分患者服用CBZ后产生高浓度的活性代谢物，出现严重皮肤损害[6]。目前研究[7]认为，HLA-B*1502等位基因是人群发生由CBZ引起的大疱类药疹SJS或TEN的主要原因。在《中国药师医师临床用药指南》中提出特别警示，HLA-B*1502阳性者发生的风险明显增高。患者以前曾有服用磺胺药引起剥脱性皮炎史，该患者是否属于具有该基因的人群，与基因遗传变异体HLA-B*1502是否有关，必要时可进行HLA-B*1502等位基因检测确定。患者本身既往有药物过敏史，其产生过敏症状的几率要远大于无过敏史者，更容易出现严重的不良反应。

2.3 剂量加大催生了处于潜伏期不良反应的发生

本例患者因“三叉神经痛”，在服用CBZ 0.1 g，tid，4 d后，又加大剂量为0.2 g，服用2次后出现脸、手臂及全身皮疹、口腔黏膜损害和腹痛、腹泻症状。韦玉华等[8]对CBZ致重症药疹的临床分析认为，服用CBZ后出现皮疹的时间有一定的潜伏期，以服药后1～3周发病最高（71.4%）。本病例是药物剂量加大后并在服药第5天发病，说明此例药物不良反应的发生和对器官的损害也具有一定的潜伏期，而且与药物剂量加大有关。

2.4 多种症状叠加引发过敏性休克（叠加效应）

患者伴口腔黏膜损害，主要表现为口唇明显肿胀、糜烂、疼痛明显、进食、吞咽困难，这与临床报道[8]一致。林燕琼[9]对396例药物致皮肤不良反应报告表明涉及神经系统药物品种数有3种，有5例发生了皮肤不良反应，包括荨麻疹、剥脱性皮炎、中毒性表皮坏死松解型、多型红斑型，说明神经系统药物主要引起皮肤不良反应。本病例皮肤症状比较严重，应属中毒性表皮坏死松解型，有色素沉着现象。导致患者出现过敏性休克，笔者考虑与出现口腔黏膜损害、皮肤严重过敏反应以及腹痛、腹泻等急性胰腺炎症状的互相叠加和迅速发展有关。

CBZ口服吸收慢且不完全，达峰时间为2～8 h，血浆蛋白结合率约为80%。常见的不良反应有眩晕、嗜睡及皮疹等。该药达峰时间、峰值血药浓度、消除半衰期的个体差异大，有效血药浓度与中毒浓度接近甚至重叠[10]，故临床上应用CBZ应从小剂量开始，治疗前详细询问过敏史，一旦发生不良反应立即停药，尽快就医。此例CBZ的严重不良反应，应引起医务工作者的高度重视，在使用该药时要警惕此类不良反应的发生。

[1]陈新谦，金有豫，汤 光.新编药物学[M].第15版.北京：人民卫生出版社，2003：210.

[2]周珏倩，潘军利，陈树达，等.卡马西平重症药疹危险因素的临床分析[J].药物不良反应杂志，2008，10（3）：158.

[3]陈泽莲，徐 珽，吴逢波，等.卡马西平不良反应的临床特征及相关因素分析[J].中国药房，2007，18（11）：864.

[4]卫生部合理用药专家委员会.中国药师医师临床用药指南[M].重庆：重庆出版社，2009：1130.

[5]金璐燕.卡马西平可能导致严重的皮肤反应[J].药学进展，2008，32（2）：96.

[6]李激扬，丁 彦.卡马西平片致重症多形性红斑型药疹1例[J].中国药物警戒，2010，7（4）：250.

[7]曹志豪.卡马西平诱发药疹与HLA-B在汉族人群中的关系[J].医学综述，2011，17（6）：923.

[8]韦玉华，梁忠伟.卡马西平致重症药疹的临床分析[J].华北煤炭医学院学报，2010，12（2）：189.

[9]林燕琼，林维嘉.我院396例药物致皮肤不良反应报告分析[J].中国药房，2010，21（38）：3620.

[10]蔡晓芳.卡马西平临床血药浓度监测与用药指导[J].中国中医药现代远程教育，2010，8（12）：84.