抗生素后效应在临床给药方案中的应用分析

黄双英

临床合理用药的意义首先是提高疗效，其次是减少药源性危害。抗生素后效应(PAE)的研究，提供了机体、药物及细菌三者之间的关系信息，为临床给药提供了有力的理论依据与科学依据，抗生素后效应的研究显示药物在组织浓度低于平均抑菌浓度时仍可抑制细菌生长，从而延长了药物的有效性。因此，在临床指导用药时可根据各类抗菌药后效应，结合药代学与药动学参数，优化给药方案，确定新的给药间隔时间和用药次数、剂量。从而最大限度地发挥药物的效果，降低毒副作用与医疗费用，对合理使用抗生素具有积极的意义。

1 抗生素后效应的概念及机制

抗生素抑菌是否有效的评价指标一直以来都是根据平均抑菌浓度(MIC)、半衰期、血药浓度、最小杀菌浓度(MBC)以及细菌清除率等药动学参数指标进行评价的［1］，一直以为均以药物的血药浓度大于平均抑菌浓度来作为评价抗生素能否有效的标准，当血药浓度低于平均抑菌浓度时应再次给药。而消除速率快、半衰期短的抗生素，则需要持续静脉滴注给药或多次给药以维持体内稳定的血药浓度，从而达到抑菌的效果。抗生素后效应(post-antibiotic effects，PAE)是进入二十一世纪后的新理念，是对抗生素药物有效性评价的新指标，抗生素后效应是指抗生素与细菌接触后，产生的对细菌抑制作用的持续抑制效应。目前国内关于抗生素后效的机制尚未完全阐明，现存有二种观点，其一是由于抗生素的作用，引起细菌非致死性损伤，从而延长细菌再生长及恢复时间。其二是指抗生素与细菌接触后，导致菌体变形，易被吞噬细胞识别，并促进吞噬细胞释放体酶和溶酶等杀菌物质，产生抗生素与白细胞协同效应，加重细菌损伤。抗生素后效应参数提供崭新的抗生素、细菌、机体三者之间作用关系的信息［2］，提示药物浓度低于平均抑菌浓度时仍可抑制细菌生长。笔者对目前临床常用的四类抗生素氨基苷类药物、β-内酰胺类药物、喹诺酮类药物、大环内酯类药物的药理作用及后效应进行分析，为临床抗生素的给药方案提供理论依据。

2 抗生素药物作用与后效应分析

2.1 大环内酯类药物 大环内酯类抗生素临床常用的有阿奇霉素、红霉素、罗红霉素、克拉霉素等，该类抗生素的药理作用是通过对mRNA位移的阻断或转肽作用，抑制细菌蛋白质的合成。具有半衰期长，抗菌谱广的特点(除红霉素半衰期较短，在1～3 h，而阿奇霉素半衰期长达27 h)，因此具有良好的后效应作用，研究表明，大环内酯类药物浓度≥平均抑菌浓度时才会产生后效应作用，因此，大环内酯类药物临床给药1次/d就能收到良好的治疗效果(红霉素除外，在使用红霉素治疗时应按半衰期推荐的时间给药，4次/d)。

2.2 β-内酰胺类药物 β-内酰胺类抗生素主要包括青霉素类、碳青酶烯类和头孢菌素类，此类抗生素的特点是药物浓度不同、细菌不同，产生的后效应也不同。如对革兰阴性菌与革兰阳性菌会同现较大的差异，因此，在临床有药时设计给药方案时要区别对待，根据感染的致病菌选择选择不同的β-内酰胺类药物治疗。青霉素类和头孢菌素对革兰阳性球菌引起的感染，其杀菌活性主要靠药物浓度与细菌接触的时间，后效应较长，因此，临床给药时可适当增加剂量，可采用快速静脉滴注(1 h内滴入)的给药方式，给药次数可减少，以获得最佳抗菌效果［3］。而革兰阴性杆菌对碳青酶烯类抗菌药较敏感，在适当提高首次剂量的基础上，每天给药一次即可。

2.3 氨基糖苷类药物 氨基糖苷类抗生素主要药物为阿米卡星、硫酸奈替米星等。氨基糖苷类抗生素对对革兰阴性杆菌的后效应较大，而对革兰阳性球菌的后效应较小，其特点是具有明显的药物依赖效应与首次接触效应。其初始剂量与后效应持续的时间呈正相，因此，氨基糖苷类抗生素类药物建议临床每日给药一次，不仅能更好的发挥药物的抗菌作用，还能降低药物的毒副作用，较多次给药更具有效性和安全性，而且还能减少患者医疗费支出，不仅具有积极的社会意义，还有较高的经济效益。

2.4 氟喹诺酮类药物 氟喹诺酮类抗生素有氧氟沙星、乳酸左氧氟沙星、氟罗沙星、环丙沙星、培氟沙星等，特点为具有明显的血药浓度依赖性，大多数氟喹诺酮类抗生素具有较长的后效应。一般情况下每日给药一次就能获得满意的效果。

2.5 二种抗生素联合应用的后效应 在临床上，两种抗生素联合用药是经常采用的治疗方案，PAE研究表现，二种抗生素联用较一种抗生素单独使用后效应时间更长，结果提示后效应具有一定程度的相加性［4］，因此，在采用二种抗生素联用时可适当延长给药间隔。如β一内酰胺类抗生素与氨基糖苷类抗生素联合应用时，其后效应与抗菌活性呈正相关，所以，可考虑适当减少氨基糖苷类的日剂量，并单次给药，这样既可发挥两类药物的协同抗菌活性，又可避免氨基糖苷类药物日剂量单次给药在某些个体差异较大的患者因峰浓度过高，而产生毒性反应。

3 讨论

临床使用的药物中，不仅抗生素类药物具有后效应，其他种类药物均存在后效应，但目前对后效应的机制尚未阐明，研究表明抗菌药物后促白细胞效应(PALE)也是引起体内PAE的机制之一。大环内酯类PAE机制可能是可逆性的不断的与敏感菌的核糖体结合，抑制细菌蛋白合成和导致细菌非致死性损伤，其PAE效应与抗生素浓度和接触时间呈相关性;β-内酰胺类紧密与合成细菌细胞壁的酶结合，破坏了细菌细胞壁的合成，使得细菌成为无细胞壁的球状体，其PAE效应与细菌再合成细胞壁所需时间呈相关性;喹诺酮类通过与细菌的DNA回旋酶亚基A结合，抑制酶的切割与连结功能，阻止了DNA的复制，其PAE效应与药物清除后的酶功能的恢复时间相关;氨基甙类抗菌药PAE作用效果是因为其与细菌短暂接触后，可导致细菌持续性蛋白合成障碍。

抗生素后效应的研究，提供了机体、药物及细菌三者之间的关系信息，为临床合理用药提供了有力的理论依据与科学依据，合理用药的意义主要在于提高疗效与减少药源性危害。随着研究的深入，药学界对抗生素后效应的认识进一步加深，传统的维持抗生素维持血药浓度要高于平均抑菌浓度的观点发生了变化。抗生素后效应的研究的意义是为临床医生设计最佳给药方案、调整用药间隔提供科学的理论依据，抗生素后效应研究尚在初期，对细菌的抑制机制还在探索中。

综上所述，抗生素的后效应研究在临床给药方面具有重要的指导作用，如减少给药次数，增大首次剂量等，随着研究的深入，抗生素后效应必将为抗生素的全理应用提供更多的参考。

［1］王睿.何谓抗生素后效应?它是否取决于药物的半衰期.中华结核和呼吸杂志，2002，25(12):716.

［2］Pendland SL，Neuhauser MM，Prause JL.Invitro bactericidal ac tivity and post-antibiotic effect of ABT-773 versusco-amoxiclava gain stanaerobes.J Antimicrob Chemother，2002，49(5):879.

［3］李景苏，蔡长春，冯超英.抗生素后效应在临床给药方案中的合理应用.医药导报，2004，23(1):58.

［4］胡大强，陈雅.氟喹诺酮药物的抗生素后效应研究概况.中国药业，2004，13(1):76.