他汀类药物在慢性肾功能不全患者中的应用评价

周益锋，王 勇

（中日友好医院 心内科，北京 100029）

慢性肾功能不全（chronic renal failure，CRF）患者通常伴有血脂升高，导致动脉粥样硬化的发展加速。同时，血脂异常也可以加重肾脏损伤，导致肾功能下降。他汀类药物通过对胆固醇合成途径的限速酶——β-羟甲基戊二酰单酰辅酶 A（hydroxymethylglutaryl coenzyme A，HMG-CoA）还原酶的抑制，抑制胆固醇合成，降低血液中总胆固醇及低密度脂蛋白胆固醇含量。近年来研究发现，他汀类药物对CRF患者的治疗除了能够调节血脂之外，还具有多种非降脂依赖的肾功能保护作用，从而降低此类患者心血管疾病死亡率，延缓肾功能不全的进展。

1 他汀类药物降低CRF患者的心血管死亡率

1.1 CRF属于心血管疾病的危险状态

CRF属于心血管疾病尤其是冠心病的非传统危险因素，其原因有多方面。CRF患者，尤其是其中的老年患者，往往具有多种共存疾病或心血管危险因素如血脂异常等，且未能得到重视和治疗。同时，对于此类患者，即使已经对伴有的心血管疾病进行治疗，往往又容易存在治疗不足的情况。CRF状态下心血管系统具有特殊的病理生物学，易损性明显增加，而同时由于存在对治疗毒性、患者承受能力和治疗风险等多方面的顾虑，也容易对此类患者治疗不充分。肾脏有效灌注的降低导致了某些潜在的保护性物质生成减少，如骨化三醇、促红细胞生成素、尿舒张肽、前列腺素等。而且慢性肾病患者随着估算肾小球滤过率（estimated glomerular filtration rate，eGFR）的下降，肾脏对多种蛋白和氮类物质的清除逐渐减少，由于神经激素激活、炎症、氧化异常等多种原因，导致血管粥样硬化进程的加速和心血管系统的损伤[1]。

1.2 他汀类药物降脂治疗降低CRF患者的心血管死亡率

CRF患者大部分伴有血脂异常，通过促进动脉粥样硬化或各种脂毒性作用加快了心血管疾病的进展。CRF患者常常伴有胆固醇的转运异常和甘油三酯代谢异常，其血脂异常的特点是载脂蛋白A降低，而载脂蛋白B升高。CRF患者体内卵磷脂胆固醇酰基转移酶 （lecithin-cholesterol acyltransferase，LCAT）下调而血浆胆固醇酯转运蛋白（cholesteryl ester transfer protein，CETP）增加，导致高密度脂蛋白胆固醇（high density lipoprotein cholesterol，HDL-C）的成熟受损。此外，由于肝脏脂肪酶的降低和CETP活性的增加，导致HDL富含甘油三酯。CRF患者脂蛋白脂肪酶、肝脂肪酶、极低密度脂蛋白受体下调，同时肝酰基辅酶A胆固醇酰基转移酶上调，引起脂质成分异常、高甘油三酯血症和富甘油三酯脂蛋白的清除受损。富甘油三酯脂蛋白的代谢紊乱同时也导致了HDL-C的代谢受损[2]。

他汀类药物通过降脂作用，能够延缓冠状动脉和肾动脉硬化的进展。临床研究也表明，他汀类药物能够降低肾功能不全患者的心血管病死率和总体病死率。多项关于轻-中度CRF患者他汀类药物降脂干预实验，包括CARE研究 （Cholesterol and Recurrent Events）、HPS 研究（Heart Protection Study） 和VA-HIT研究 （Veterans Affairs Highdensity lipoprotein Intervention Trial）等，早已证实他汀干预可以明显降低此类患者的低密度脂蛋白，降低冠心病和心血管总体死亡率。同样，Seliger等对严重肾功能不全行透析治疗患者的分析结果也表明，他汀类药物与CRF患者总病死率和心血管病死率的危险性独立相关：应用他汀类药物治疗者年心血管病死率和总死亡率分别为66‰和143‰，而未应用他汀类药物治疗者年心血管病死率和总死亡率分别为88‰和202‰[3]。

2 血脂异常和他汀类药物对肾功能的影响

2.1 血脂异常对肾功能的影响

CRF容易并发血脂异常，而血脂异常同样影响肾功能不全的发生和发展。滤过蛋白（白蛋白和脂蛋白）内含的脂肪酸、磷脂和胆固醇被肾小管上皮细胞重吸收，能够刺激肾小管间质炎性反应和泡沫细胞形成，增加了肾脏的损伤。肾小球系膜区脂蛋白的过多积聚能够促进基质增生，引起肾小球的硬化和滤过蛋白的丢失加速。多项临床研究如内科医生健康研究（physician’s health study，PHS）、社区动脉粥样硬化危险研究（atherosclerosis risk in communities study，ARIC）均表明，血脂异常具有促进肾功能下降的作用。据PHS研究对4483例健康内科医师肾功能的长期观察结果，14年后134例 （3%）出现血肌酐水平升高至≥133μmol/L，244 例（5.4%）出现 eGFR 下降至＜55ml/min。 总胆固醇水平＞240mg/dl和HDL-C水平＜40mg/dl组较血脂正常组肌酐水平升高的相对危险度分别为1.7和2.16。

2.2 他汀类药物治疗的肾功能保护作用

血脂异常促使肾功能不全的发生和发展，而他汀类在降脂的同时可防止肾功能减退，甚至改善肾功能。希腊阿托伐他汀与冠心病评估（Greek atorvastatin and CHD evaluation，GREACE）研究观察了血脂升高而肾功能正常者的3年随访结果，未使用他汀类治疗者eGFR下降了5.2%，常规剂量他汀治疗组eGFR提高了4.9%，而强化他汀治疗组eGFR则增加了12%，差异极其显著[4]。Sukhija等最近分析了美国退伍军人事务卫生保健系统大型数据库内的197551例患者经他汀类药物治疗后肾功能的改变，其中58332例（29.5%）为他汀类药物治疗者，139219例（70.5%）为非他汀类药物治疗者。结果发现他汀类药物能够延缓有糖尿病、吸烟等危险因素但肾功能正常者的肾功能下降，而且这种作用不依赖于于血脂的下降[5]。此外，香港糖尿病注册研究也同样表明，他汀降低2型糖尿病患者肾功能不全的发生风险[6]。

他汀类不仅能够延缓血脂异常、糖尿病、吸烟等高危人群的肾功能减退，还能够延缓CRF患者肾功能的下降速率。在CARECE研究中，约有700例eGRF＜60ml/min的CRF的患者，分别给予普伐他汀或安慰剂治疗，结果证实他汀类药物能够延缓肾功能不全的进展，而且肾功能不全越严重者他汀类药物延缓eGRF下降的作用越显著。Bianchi等的一项前瞻性研究也发现，CRF伴高胆固醇血症患者即使已经在血管紧张素转换酶抑制剂和/或血管紧张素受体拮抗剂治疗1年之后，再给予阿托伐他汀10～40mg/d治疗仍然能够继续减轻蛋白尿和延缓肾功能不全的进展速率。Tonelli等对3个随机对照研究共18569例患者进行post hoc亚组分析，结果表明普伐他汀能降低慢性肾病患者肾功能下降的速度：既往急性冠脉综合征病史或具有心血管疾病高危因素者分别给与普伐他汀40mg/d或安慰剂治疗，普伐他汀治疗降低所有患者肾功能下降幅度达8%；其中 3402例患者eGFR为30～59.9ml/min，普伐他汀降低这部分患者肾功能下降幅度达34%。另一项meta分析也表明，普伐他汀能够降低冠脉疾病伴蛋白尿或严重肾病患者的肾功能下降速度，此种作用对于伴有蛋白尿者更为明显。而最近还有研究证实匹伐他汀的肾功能保护作用：958例基线eGFR＜60ml/min患者，匹伐他汀治疗104周之后，eGFR明显增高达5.4ml/min[7]。

2.3 他汀类药物肾功能保护作用的机制

他汀类药物通过调节血脂以及多种非降脂依赖的作用发挥对CRF患者的肾功能保护作用[8～10]。

他汀类药物在抑制HMG-CoA还原酶的同时也抑制甲羟戊酸的合成，而甲羟戊酸为类异戊二烯化合物如法尼基焦磷酸等的前体。类异戊二烯是翻译后修饰和参与细胞内信息传递的蛋白质的重要附属物。脂质成分在局部组织内的积聚导致肾小球系膜和平滑肌细胞增生、炎性因子产生和巨噬细胞向泡沫细胞的转化，加剧肾小球的硬化。他汀类通过对蛋白类异戊二烯化的抑制干预，具有显著的抗炎、抗增殖、抗纤维化作用，可以延缓肾小球肾炎、糖尿病肾病及CRF的发展，对血脂正常者也同样具有减少尿蛋白并延缓肾小球硬化进展的作用。

他汀类药物显著降低C反应蛋白水平，下调多种炎症因子如白介素-1β、白介素-6、肿瘤坏死因子-α等的产生，减少诱导型环氧化酶-2的合成，具有抑制炎症和免疫调节的作用[11，12]。他汀类可减少多种细胞因子、黏附分子和转录因子的表达，抑制低密度脂蛋白对系膜细胞、肾小管上皮细胞和血管平滑肌细胞的促增殖效应，阻断单核细胞向巨噬细胞的分化并诱导其凋亡。他汀类通过激活磷脂酰肌醇3激酶/蛋白激酶信号通路防止氧化型低密度脂蛋白介导的肾小球脏层上皮细胞损伤，从而降低蛋白尿的产生。糖尿病肾病发生过程中，单核细胞趋化蛋白-1、细胞间黏附分子-1在高糖状态下被激活，通过诱导单核细胞进入血管内膜和溶酶体的释放，介导白细胞在炎症组织或粥样硬化区浸润，造成相应微血管阻塞和内皮细胞损伤，而他汀类药物降低单核细胞趋化蛋白-1、细胞间黏附分子-1表达和水平，抑制糖尿病肾病的进展。

3 CRF患者他汀类药物治疗的注意事项

他汀类药物主要经肝脏代谢，对于一般人群和CRF人群总体来说具有良好的安全性[13～15]。他汀类药物引起无症状性转氨酶升高的发生率约为0.5%～2.0%，慢性肝病者的发生率可能更高。对CRF患者而言，尤其需要留意的是他汀类所引起的肌炎和肌病并发症。CRF、老龄、联合用药（如贝特类、烟酸、环孢霉素、氮唑类抗真菌药物、大环内酯类抗生素、非二氢吡啶类钙阻滞剂、胺碘酮等）等情况都可能增加他汀类药物导致肌病的风险。CRF患者发生肌痛或肌肉触痛时，需要考虑停止他汀类治疗，并复查肌酸磷酸激酶值。同时需要排除其他可能引起肌病的情况如慢性肌肉创伤、甲状腺功能低下等。无症状的肌酸磷酸激酶升高（常发生于CRF患者）可能无需中断他汀治疗。

有关CRF对他汀类药物血药浓度影响的报告很少。小样本研究提示肾功能不全基本不影响阿托伐他汀的血药浓度。曾有6例CRF患者（GFR12～39ml/min）出现洛伐他汀血药浓度明显升高的报道。几乎没有关于CRF对氟伐他汀和辛伐他汀血药浓度影响的研究。因此，对于GFR＜30ml/min的肾功能不全患者来讲，洛伐他汀、氟伐他汀和辛伐他汀治疗时建议剂量减半[16]。

他汀类药物对CRF患者的肾功能保护作用也存在某些争议[17，18]。如Strippoli等对50项研究共30144病例的meta分析结果认为，他汀类药物能够明显降低慢性肾病、透析、肾移植患者的总胆固醇、低密度脂蛋白和蛋白尿，各期肾功能不全患者的治疗获益接近，但均不能改善肾小球滤过率，不降低全因死亡率[17]。目前已经明确，增强转换生长因子-β信号途径的作用可以促进肾纤维化的发展[19]。胆固醇降低转换生长因子-β与其受体（活化素受体样激酶5和转化生长因子βII型受体）的结合，抑制了转换生长因子-β信号途径。而他汀类通过降低胆固醇水平，从而具有刺激转换生长因子-β信号途径的潜在作用[20]，提示他汀类可能具有促进肾纤维化发展的作用，因此对于CRF患者来说长期他汀治疗可能有害。此外，他汀类具有上调T细胞的作用，可能造成CRF患者伴有的某些感染性疾病（如人类免疫缺陷病毒、乙肝病毒、丙肝病毒等感染）恶化[21]，因此对于相对免疫缺陷的部分慢性肾病和肾功能不全患者来说，也需要考虑到他汀类的免疫调节作用。

4 总结

他汀类药物能够调节CRF患者血脂和降低心血管疾病死亡率，同时还可能具有多种非降脂依赖的肾功能保护作用，从而延缓肾功能不全的进展。但是目前还需要大样本、前瞻性和随机对照的直接观察他汀对CRF患者影响的研究，以进一步支持上述观点。因此，对于CRF患者的他汀类药物治疗应该全面考虑利弊，严密临床监测，实现个体化治疗。即将揭晓的前瞻性和随机对照的直接关于他汀对 CRF患者影响的研究[22～24]，包括 PLANET II研究（Prospective Evaluation of Proteinuria and Renal Function in Non-Diabetic Patients With Progressive Renal Disease）、LORD 研究 （Lipid lowering and Onset of Renal Disease）以及 SHARP 研究 （Study of Heart And Renal Protection），将有助于进一步验证他汀类对CRF患者的肾功能保护作用，而且更重要的是，可以帮助我们识别他汀类药物治疗能够获益或者是可能加重肾功能损伤的不同亚组。

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