局部晚期非小细胞肺癌的综合治疗

高立伟 ，李宁宁 ，王继英 ⋆

（1.中日友好医院 放射治疗科，北京 100029；2.北京协和医院 肿瘤内科，北京 100730）

肺癌居中国癌症死亡的首位，其中局部晚期非小细胞肺癌（non-small cell lung cancer，NSCLC）约占就诊肺癌患者的1/3以上，其主要是指局部病灶晚期不适合手术切除的Ⅲ期NSCLC，此类患者有区域淋巴结的侵犯但没有远处脏器转移，综合治疗是局部晚期NSCLC治疗的基本原则。

1 同步放化疗是局部晚期NSCLC的标准治疗

既往局部晚期NSCLC以单纯放疗为主，常规放疗5年生存率约5%，20世纪80年代后，全身化疗和放疗的结合使5年生存率提高到10%左右，20世纪90年代以后，系列随机对照研究和荟萃分析证明同步放化疗较序贯放化疗有更大的生存获益。Dillman等[1]完成并发表的CALGB8433试验，是第1个提示放化疗联合治疗较单纯放疗可使患者生存受益的研究，该试验将155例Ⅲ期NSCLC患者随机分为实验组（78例）和对照组（77例），试验组采用顺铂+长春花碱为基础的化疗后给予60Gy的胸部放疗；对照组采用单纯胸部放疗60Gy。结果显示，化放疗联合应用相比于单纯放疗疗效提高，中位生存时间由单纯放疗的9.6个月提高到13.7个月（P＜0.05）。5年生存率由6%提高到17%。1995年Marino等[2]对包含1887例患者的14个临床试验做了荟萃分析，结果显示，放化疗联合应用相比于单纯放疗生存率提高。随后的研究集中在同步放化疗较序贯放化疗的优势方面。1999年Furuse等[3]发布的一项Ⅲ期临床研究，将320例不能手术的Ⅲ期NSCLC患者，随机分为接受2个周期顺铂+长春地辛+丝裂霉素联合同步放疗56Gy组，或者是2个周期顺铂+长春地辛+丝裂霉素化疗后再接受放疗56Gy。结果同步放化疗组与序贯放化疗组相比，在中位生存时间（16.5个月vs13.3个月，P＜0.05），2～5年生存率和肿瘤客观缓解率方面都有提高。Curran等[4]报道的RTOG9410试验将入组的610例Ⅲ期NSCLC患者随机分组，并分别给予同步放化疗或序贯放化疗，结果显示，接受同步放化疗组4年总生存率为21%，高于序贯治疗组的 12%（P＜0.05）。

近年来其他一些随机试验和2个meta分析都提示，同步放化疗相比序贯放化疗有优势[5～7]。最新的NCCN指南已经将同步放化疗作为Ⅰ类证据推荐为局部晚期NSCLC的标准治疗。

2 局部晚期NSCLC同步放化疗的生物学基础

临床研究证明，局部晚期NSCLC应用同步放化疗的生存优势是由于在放射生物学角度有其应用的基础[8]。

（1）相互协同作用：放疗作用于局部和区域病灶，化疗预防远处转移；化疗药物提高肿瘤对放疗的敏感性，放疗也可以增加化疗药物的细胞毒性，有利于控制局部病灶；（2）同期治疗缩短总疗程，减少治疗中后期出现加速增殖的可能及抗治疗肿瘤细胞亚群出现的概率。（3）瘤细胞处于G2/M期时对放射治疗最敏感，处于S期时最抗拒，而一些化疗药物对S期细胞有特异的细胞毒作用，因此二者联合对肿瘤细胞有互补杀伤作用。（4）肿瘤细胞中的乏氧细胞对放射治疗抗拒，而化疗药物对乏氧细胞有选择性的细胞毒作用。（5）化疗缩小肿瘤体积，改善肿瘤内血液循环，从而改善肿瘤细胞的氧合状态，增加放射治疗的敏感性。（6）对DNA损伤和修复的影响：一些化疗药物能抑制细胞对放射损伤的修复，而增强放射线对肿瘤细胞的杀伤作用，如顺铂能增加肿瘤细胞DNA的损伤，拓扑异构酶能抑制放射性损伤的修复。

3 手术在局部晚期NSCLC中的应用

同步放化疗后，肿瘤局部进展率仍高达36%[7]，由于如此高的局部失败率，手术应用在局部晚期NSCLC的治疗中似乎是合乎逻辑的，2个大的Ⅲ期临床研究进行了这方面的探索。在Lung Intergroup Trial 0139研究中[9]，将可切除的N2患者随机分为手术+术后同步放化疗组和根治性同步放化疗组。在EORTC试验中[10]，将不可切除的N2患者先进行3周期诱导化疗，然后分为手术组和同步放化疗组，结果2个试验在手术组和非手术组之间有相似的5年生存率（Intergroup研究：25%；EORTC 研究：15%）。2006年Van等[11]进一步研究发现，诱导放化疗后肿瘤分期降低的患者手术组5年生存率略高于放疗组，但无统计学差异（手术组 31%vs，放疗组 19%，P＞0.05）；肿瘤分期未降低患者5年生存率放疗组反而优于手术组（手术组8%vs，放疗组15%，P＜0.05）。因此，无论是在可切除的还是不可切除的Ⅲ期NSCLC患者中，手术和放化疗相比并未显示出生存的优势。手术在局部晚期NSCLC治疗中的作用有限，尤其不能考虑行全肺切除手术。

4 局部晚期NSCLC综合治疗中放疗模式的探索

4.1 放疗剂量的提高并未显示生存获益

同步放化疗是局部晚期NSCLC的标准治疗。既往数据表明，接受剂量为60～63Gy的胸部放疗联合同步化疗的Ⅲ期NSCLC患者，中位生存期可以超过18个月[7]。那么，提高胸部放疗剂量是否有更大的生存获益呢？ 2011年美国放射治疗及肿瘤学会 （American Society for Therapeutic Radiology and Oncology，ASTRO）上公布了一项大家广泛关注的正在进行的多中心Ⅲ期、随机对照临床研究RTOG0617的结果，该研究入组464例ECOG0-1不可切除的ⅢA/ⅢB期无锁骨上及对侧肺门淋巴结转移的患者，基于先前的Ⅰ/Ⅱ期临床研究，旨在比较标准剂量（60Gy）vs高剂量（74Gy）联合同步化疗的总生存率（OS）。结果显示，2组有统计学差异 （HR=1.45，21.7个月 vs20.7个月，P＜0.05）。多因素分析显示：放疗剂量60Gy、非鳞癌组织学类型及更小的GTV显示生存获益。高剂量组与标准剂量组相比，副反应更明显，治疗相关死亡率更高（4.4%vs2.1%）。高剂量组因未显示生存获益而提前关闭。I类证据显示放疗剂量增加不会为Ⅲ期NSCLC带来生存获益。

4.2 加速超分割模式放疗的研究

加速超分割放疗是从放射生物学角度进行的时间-剂量分割的一种模式，这种模式放疗有2个目的：（1）降低晚反应组织损伤。（2）降低治疗后期肿瘤细胞的加速再增殖。2000年 Rosenman[12]报告了 35例 NSCLC（ⅢA-B），用加速超分割放疗，即 1.1Gy/次，3次/d，总剂量 79.2Gy/4～5周，中位生存期10.5个月，1年生存率42%，3年生存率18%，急性和后期的放射性损伤在可耐受范围内，这个结果比常规放疗略好。还有一些Ⅰ/Ⅱ期临床试验显示了加速超分割放疗治疗局部晚期NSCLC的优势，但是RTOG9410[13]前瞻性随机Ⅲ期研究，比较了顺铂+长春碱序贯放化疗、同步放化疗和顺铂+VP-16+同步加速超分割放化疗3组的疗效，共611例Ⅲ期不能手术的患者入组，结果：3组的4年生存率分别为12%、21%和17%（P＜0.05），中位生存时间分别为14.6个月、17个月和15.6个月。同步放化疗的疗效优于序贯放化疗，但是同步加速超分割放化疗不优于同步放化疗，且急性和晚期毒性反应大于同步放化疗。

4.3 新设备、新技术在局部晚期NSCLC放疗中的应用

放射治疗技术在近10余年来有了飞速的发展，从开始的二维普通放疗到后来普遍应用的三维适形放疗 （3-dimensional conformal radiation therapy，3D-CRT）， 再到现在逐渐开展的调强放射治疗（intensity-modulated radiation therapy，IMRT），在正常组织损伤减低的同时提高了肿瘤区的剂量，使肿瘤的放射治疗更安全，更高效。Leibel等[14]应用IMRT治疗NSCLC，和3D-CRT相比，使6/7的患者在放疗剂量提高的同时减少了肺和食道的受量。在另外1个IMRT治疗NSCLC的研究中[15]，IMRT减少了正常肺组织接受不小于 20Gy（V20）和不小于 10Gy（V10）的肺体积。因此，IMRT治疗局部晚期NSCLC在保证疗效的同时进一步降低了反射性肺炎和放射性食管炎的发生率，必将是未来放射治疗的发展方向。

放疗技术发展的同时，新的影像技术FDG-PET（fluorodeoxyglucose positron emission tomography）和 4D-CT（4-dimensional computed tomography）为局部晚期NSCLC的放射治疗带来了新的进展。FDG-PET在放射治疗领域的应用主要有2个热点：（1）对局部晚期NSCLC患者提供了更准确的分期，排除了一些远处转移的病例。（2）在治疗计划设计时，提供更精确的靶区勾画，减少了正常组织的损伤。2011年ASTRO会议中，Ung等报道了PET START试验研究结果：该研究将300例Ⅲ期NSCLC患者随机分组：PETCT勾画靶区组（152例）和传统CT勾画靶区组（148例）。其中PET-CT组118例（78%）和传统 CT组146例（92%）患者接受了根治性放射治疗。中位随访时间17个月，所有患者2年总生存率：PET-CT组46%，传统CT组39%（P＞0.05）。接受根治性放射治疗患者2年总生存率：PET-CT组53%，传统CT组41%（P＜0.05）。该试验是世界上首个将PET-CT和传统CT在放疗计划制定中优劣进行比较的研究，总生存PET-CT组优于传统CT组，而且更准确的分期使20%～30%的患者更好的延长生存。由于呼吸所导致的靶区移动给局部晚期NSCLC的放疗带来了很大的不确定性，移动范围的大小和方向与肿瘤体积、与膈肌的距离、患者的基础肺功能等多种因素相关。通常在制定放疗计划时，靶区边缘外放一定范围的正常组织来保证肿瘤在治疗靶区之内，但是这种方法会加重正常组织的损伤，限制剂量的提高进而影响放疗的疗效。含有时间概念的4D-CT模拟可以个体化的确定肿瘤内在移动范围，为解决靶区移动问题提供了强有力的手段。Anderson肿瘤中心的Liao等[16]进行了4D-CT模拟下IMRT放疗与常规CT模拟下IMRT放疗的对比研究，结果显示，4D/IMRT显著降低了正常组织损伤，提高了患者的总生存率。

5 局部晚期NSCLC同步放化疗中化疗方案的选择

Kiura等[17]对比了局部晚期NSCLC多西紫杉醇+顺铂与丝裂霉素+长春地辛+顺铂方案并同步放疗的疗效对比的Ⅲ期临床试验。DP组方案为多西紫杉醇40mg/m2+顺铂40mg/m2,d1、8、29、36。 MVP 组为丝裂霉素 8mg/m2+顺铂80mg/m2，d1，29+长春地辛 3mg/m2，d1、8、29、36。 放疗均为60Gy/30次。DP组的2年生存率明显高于MVP组，MVP组的毒性副反应显著高于DP组，提示局部晚期NSCLC同步放化疗中3代化疗方案要优于2代化疗方案。

Schiller等[18]进行了4种化疗方案的疗效的比较，化疗方案分别为顺铂+紫杉醇、顺铂+吉西他滨、顺铂+多西紫杉醇、卡铂+紫杉醇，共1207例晚期NSCLC患者随机分组，结果1155例可评价患者的总有效率为19%，中位生存期7.9个月，1年生存率33%，2年生存率11%，4种方案的有效率和生存率无明显差异，没有任何一种明显优于其他3种。CALGB9431随机Ⅱ期临床试验[19]比较了分别用顺铂+吉西他滨、顺铂+紫杉醇和顺铂+长春瑞宾方案的同步放化疗治疗175例Ⅲ期NSCLC患者的疗效。结果：3组的3年生存率分别为28%、19%和23%；中位生存时间分别为18.3个月、14.8个月和17.7个月，各组间无显著性差异。不同3代化疗方案和放疗的结合并未显示出明显的生存和毒性差异，最佳的化疗方案需要进一步的探索。

2011年NCCN指南推荐NSCLC同步放化疗的化疗方案：（1） 顺铂 50mg/m2第 1、8、29、36d，VP16 为 50mg/m2第1～5d 及 29～33d；（2） 顺铂 100mg/m2第 1、29d， 长春花碱5mg/m2/周×5 周；（3） 紫杉醇 45～50mg/m2/周， 卡铂 AUC=2mg/ml/min。

6 分子靶向药物西妥昔单抗和同步放化疗的结合

目前，在NSCLC同步放化疗中，研究较多的分子靶向药物是表皮生长因子受体 （epidermal growth factor receptor，EGFR）单克隆抗体西妥昔单抗（C225）。 RTOG0324[20]评估了西妥昔单抗（C225）联合卡铂/紫杉醇化疗+同步放疗的毒副反应及疗效，该实验包含93例局部晚期NSCLC患者，3～4级的血液学毒性、肺毒性和食管毒性分别为20%、8%和7%，与以往不伴西妥昔单抗的同步放化疗相似，然而患者中位生存时间23个月，总有效率62%，疗效明显占优。在随后的CALGB30407[21]Ⅱ期临床研究中，93例Ⅲ期NSCLC患者接受第 1天 C225（400mg/m2）；第 8天开始泰素/卡铂化疗+同步放疗+C225（250mg/m2）至放疗结束，结果显示：总有效率62%，中位生存期22.7个月，2年生存率49.3%。3度以上放射性食道炎和放射性肺炎发生率分别为8%和7%。以上2个Ⅱ期临床试验可以得出结论：局部晚期NSCLC患者可以耐受C225与同步放化疗联合应用，且治疗的有效率高于以往的报道。

综上所述，同步放化疗为局部晚期NSCLC的标准治疗手段，不同的放化疗模式以及和分子靶向药物的结合仍需进一步研究。但是同步放化疗和单纯或者序贯放化疗相比，疗效更佳的同时毒副反应也更大，不同的患者需采用个体化治疗方案才能达到最佳的治疗效果。

[1]Dillman RO，Herndon J，Seagren SL，et al.Improved survival in stage Ⅲ non-small-cell lung cancer：Seven-year followup of Cancer and Leukemia Group B（CALGB）8433 trial[J].J Natl Cancer Inst，1996，88：1210.

[2]Marino P，Preatoni A，Cantoni A.Randomized trials of radiotherapy alone versus combined chemotherapy and radiotherapy in stages IlIa and llIb non small cell lung cancer.A meta analysis[J].Cancer，1995，76（6）：593.

[3]Furuse K，Fukuoka M，kawahara M，et al.Phase Ⅲ study of concurrent versus sequential thoracic radiotherapy in combination with mitomycin，vindesine，and cisplatin in unresectable stageⅢnon-small-cell lung cancer[J].J Clin Onco，1999，17：2692.

[4]Curran D，Scott C，Langer C，et a1.Long term benefit is observed in a phaseⅢcomparison of sequential VS.concurrent chemo radiation for patients with unresected stageⅢNSCLC：RTOG9410[J].Proc Am Soc Clin Oncol，2003，22（13）：2499a.

[5]Zatloukal P，Petruzelka L，Zemanova M，et al.Concurrent versus sequential chemoradiotherapy with cisplatin and vinorelbine in locally advanced nonsmall cell lung cancer：a randomized study[J].Lung Cancer，2004，46：87-98.

[6]RowellNP，O’rourke NP.Concurrentchemoradiotherapyin non-small cell lung cancer[J].Cochrane Database Syst Rev 2004，CD002140.

[7]Auperin A，Rolland E，Curran Jr W，et al.Concomitant radiochemotherapy （RTCT）versus sequential RT-CT in locally advanced non-small cell lung cancer （NSCLC）： a metaanalysis using individual patient data（IPD） from randomized clinical trials（RCTs）[J].J Thorac Oncol，2007，2：S310.

[8]殷蔚伯，余子豪.肿瘤同步放化疗治疗[M].肿瘤放射治疗学（第4版）.中国协和医科大学出版社，2008.1338-1340.

[9]Albain KS，Swann RS，Rusch VR，et al.Phase Ⅲ study of concurrentchemotherapy and full course radiotherapy（CT/RT）versus CT/RT followed by surgical resection for stageⅢA（pN2）non-small cell lung cancer（NSCLC）：outcomes update of North American Intergroup 0139 （RTOG 9309）[J].J Clin Oncol，2005，23：624S.

[10]Van Meerbeeck J，Kramer GW，Van Schil PE，et al.Randomized controlled trial of resection versus radiotherapy after induction chemotherapy in stageⅢA-N2 non-smallcell lung cancer[J].J Natl Cancer Inst，2007，99：442-50.

[11]Van Meerbeeck JP，KramerGW，Legrand C，etal.Dose downstaging in patients withⅢA-N2 non-small cell lung cancer （NSCLC）and a response to induction chemotherapy（ICT）influence outcome with surgery or radiotherapy：An exploratory analysis of EORTC 08941[J].J Clin Oncol，2006，24（18）：375s.

[12]Rosenman JG，Halle 1S，Scinski MA，et al.High-dose conformal radiotherapy for treatment of stage Ⅲa/Ⅲb nonsmall-cell lung cancer：technical issues and result of a phase Ⅰ/Ⅱ trial[J].Int J Radial Oncol Biol Phys，2002，54（2）：348-356.

[13]Curran WJ，Scott CB，Langer CJ，et al.Long-term benefit is observed in a phaseⅢcomparison of sequential vs concurrent chemoradiation for patients with unresected stageⅢ NSCLC：RTOG 9410[J].ProcAm SocClinOncol，2003，22：621.

[14]Leibel SA，Fuks Z，Zelefsky MJ，et al.Intensity modulated radiotherapy[J].Cancer J，2002，8：164-176.

[15]Murshed H，Liu HH，Liao Z，et al.Dose and volume reduction for normal lung using intensitymodulated radiotherapy for advanced-stage non-small-cell lung cancer[J].Int J Radiat Oncol Biol Phys，2004，58：1258-1267.

[16]Liao ZX，Komaki RR，Thames HD Jr，et al，Influence of technologic advances on outcomes in patients with unresectable，locally advanced non-small-cell lung cancer receiving concomitant chemoradiotherapy[J].Int J Radiat Oncol Biol Phys，2010，76：775.

[17]Kiura K，Takigawa N，Segawa Y，et al.Randomized phase Ⅲtrial of docetaxel and cisplatin combination chemotherapy versus mitomysin，vindesin，and cisplatin combination chemotherapy with concurrent thoracic radiation therapy for locally anvanced non-small-celllung cancer：OKCSG 0007，2008 ASCO Annual Meeting.Abstract No.7515.

[18]Schiller JH，Harrington D，Belani CP，et al.Comparison of four chemotherapy regimens for advanced non-small-cell lung cancer[J].N Engl J Med，2002，346：92-98.

[19]Vokes EE，Herndon JE，Crawford J，et al.Randomized phaseⅡstudy of cisplatin with gemcitabin or paclitaxel or vinorelbine as induction chemotherapy followed by concomitant chemoradiotherapy for stageⅢB non-small-cell lung cancer：cancer and leukemia group B study 9431[J].J Clin Oncol，2002，20：4191.

[20]Blumenschein GR，Paulus R，Curran WJ，et al.A phase Ⅱstudy of cetuximab in combination with chemoradiation in patients with stageⅢA-B non-small-cell lung cancer：a report of the two year and median survival for the RTOG 0324 trial[J].J Clin Oncol，2008，26：a7516.

[21]Govindan R，Bogart J，Wang X，et al.A phase Ⅱ study of pemetrexed，carboplatin and thoracic radiation with or without cetuximad in patients with locally advanced unresectable non-small-cell lung cancer：CALGB 30407—Early evaluation offeasibility and toxicity [J].JClin Oncol，2008，26：7518.