POEMS综合征的诊疗进展

马 舒 刘诗翔

成都军区昆明总医院神经内科 昆明 650032

POEMS综合征是一类临床上少见的多系统损害疾病，是由于浆细胞瘤或浆细胞增生所致多系统损害的一种综合征，主要表现为：多发性神经病（polyneuropathy）、脏器肿大（organomegaly）、内 分 泌 病 （endocrinopathy）、M－蛋 白 （M－protein）、皮肤改变（skin－change）。1956年由Crow首先描述本病，1968年Fukase将此病作为一个独立的综合征提出并称之为Crow－Fukase综合征。1980年Bardwick根据该综合征的临床表现，将其英文首字母排列而正式命名为POEMS综合征，也有人称之为Takatsuki综合征。目前欧美文献多用POEMS综合征。现对POEMS综合征近年的诊疗进展作一简要综述。

1 病因与发病机制

本病病因及发病机制不清，临床发现POEMS综合征常与多种浆细胞瘤伴发［1］，因此，有学者认为本病可能也是一种浆细胞瘤，因浆细胞异常增生产生异常球蛋白血症致多系统损害。通过放免示踪技术发现，患者血清中存在IgG、IgA、IgM、λ、k蛋白；神经活检超微结构检查发现大量的神经轴索缺失及脱髓鞘，神经内膜特别是神经内膜下有免疫球蛋白沉积，神经髓鞘上也可有 M－蛋白沉积。也有研究认为，POEMS综合征可能与克隆性浆细胞分泌的可溶性因子复合物有关［2］，主要包括前炎性细胞因子（proinflammatory cytokines）和血管内皮生长因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）两类，这些因子的过度生成和表达，可导致神经系统损害、胰岛素分泌减少、脏器肿大、皮肤损害和水肿等表现。近年也有研究［3］认为，此病多伴有促血管生成因子及促炎性因子水平升高，血清中VEGF的增加与该病的发生、发展关系密切。

2 临床表现及诊断标准

2.1临床表现本病发病年龄26～80岁，以45岁左右多见，男性多于女性，呈慢性病程，常累及全身多系统，临床表现多种多样。

2.1.1 周围神经损害：以周围神经损害为首发症状者占所有病例的55.2%，早期表现为四肢手套、袜套样感觉障碍，后期有程度不等的肌肉萎缩，远端重于近端，肌力减退，腱反射减弱或消失，脑神经和自主神经很少受累。

2.1.2 M－蛋白：患者可出现异常增高的单克隆免疫球蛋白，多为IgG k型。血清蛋白电泳可见M带，免疫固定电泳可发现单克隆γ球蛋白［4］。

2.1.3 脏器肿大：主要见于脾、肝和淋巴结，偶可见胰腺、心脏及肾脏肿大，11%～30%的POEMS患者合并Castleman病［5］。

2.1.4 内分泌障碍：主要是勃起障碍、月经紊乱、甲状腺功能减退等，其中糖尿病及性腺功能减退最为常见。

2.1.5 皮肤改变：最常见的皮肤病变为色素沉着，皮肤活检表现为表皮角化增加，基底细胞色素过度沉着，真皮纤维化、小血管扩张伴炎性细胞浸润。

2.1.6 其他表现：肢端水肿、骨破坏、腹水、贫血、视乳头水肿等可在周围神经损害的数月甚至数年前出现。有文献研究认为，肺动脉高压也是POEMS综合征的表现之一，其表现与原发性肺动脉高压相似，主要表现为胸闷、憋气等。因POEMS综合征患者多并发神经病变，活动强度明显降低，51.7%的患者可无自觉症状［6］。

2.2诊断标准目前多采用的诊断标准有两种，一种是Nakanishi等［7］提出的诊断标准，即前5项主要表现中符合≥3项，且多发性周围神经病变和M－蛋白血症为必备条件，5项主要表现均符合者为完全型POEMS综合征。另一种是根据Dispenzieri［5］提出的最小诊断标准，具备前2项表现加上次要标准中的任何1项即可诊断该病。次要标准包括骨骼损害、巨大淋巴结增生症（Castleman病）、器官（脾、肝或淋巴结）增大、内分泌病（性腺、肾上腺、甲状腺、垂体、甲状旁腺和胰腺）、水肿（外周性水肿、腹水及胸水）、皮肤改变（色素沉着、多毛症、多血质、血管瘤和白甲）及视乳头水肿，其中 M－蛋白阴性不能排除本病的诊断。由于病变多呈灶性分布，所以应反复进行骨髓穿刺，最好在X线、核素扫描提示骨破坏的地方进行穿刺活检［8］。还可通过多部位（骨髓、淋巴结、肾脏穿刺活检）组织免疫组化染色来确定。一般认为甲状腺功能减退和（或）糖尿病单独存在时，不能作为诊断POEMS综合征的内分泌依据。

3 治疗现状

本病目前尚无理想的特效治疗方法，大剂量化疗联合自体外周血干细胞移植是使用较多的方案。目前认为早期诊断、早期治疗对改善预后有一定影响。

3.1放射治疗对于孤立性浆细胞瘤患者，主张通过化疗、放疗或手术切除浆细胞瘤的方法来缓解症状。首先需通过X线或全身骨扫描发现局部病变，以该病灶为中心进行局部照射，治疗剂量及疗程根据患者病灶大小及身体状况而定。经放疗后，周围神经病变有明显改善，仅踝以下麻木、无力，但可下地行走；放疗后2个月复查患者可骑自行车上班，随访2a余病变无复发［9］。但放射治疗不适合非骨髓瘤患者。

3.2自体干细胞移植造血干细胞移植治疗神经系统疾病是近几年才开展起来的一种新的治疗方法，国内外学者也对自体外周血造血干细胞移植治疗POEMS综合征进行了研究。有报道对使用激素冲击、血浆置换及MP方案化疗等常规治疗方法无效的POEMS综合征患者，使用自体外周血造血干细胞移植术，患者病情明显好转，包括脏器肿大消失、多发周围神经损害痊愈、异常免疫球蛋白含量明显减低，血、尿κ和λ链正常、骨髓浆细胞含量基本恢复正常［10］。

3.3以烷化剂为基础的治疗对于一些耐受化疗及外周血干细胞移植的患者，单用环磷酰胺或联用强的松可使40%患者得到明显的临床缓解。

3.4免疫抑制剂对于浆细胞增生相对较轻、病程短的病例，使用激素及免疫抑制剂可能有一定疗效。但对于并发心脏损害者，需注意药物对心脏的不良反应。对激素及其他免疫抑制剂无效，而雌激素水平高者，可试用抗雌激素疗法，如他莫昔芬［11］。

3.5血浆置换对于某些激素治疗无效的患者，应用血浆置换术后，可使多发性神经病和皮肤病变好转。有报道通过血浆置换术结合免疫抑制剂治疗取得一定疗效［12］，但血浆置换疗法运用范围比较狭窄，费用高，治疗效果维持时间较短。

3.6沙利度胺1999年Singhal等首次证明了沙利度胺对传统或高剂量化疗耐药的晚期多发性骨髓瘤有效。沙利度胺具有抗血管新生、免疫调节等作用，可调节由TNF－α诱导的其他细胞因子的分泌，从而调节机体免疫的状态，同时，能够减少VEGF的分泌，抑制血管生成。通过对沙利度胺药理作用（抗VEGF和抗肿瘤坏死因子）研究的深入，Sinisalo等［13］在2004年报道，其治疗POEMS综合征有效。近年来，Wang等［14］研究发现，HIF 抑制物 3－（5＇－羟 甲基－2＇－呋喃基）－1－苄基吲唑可以下调HIF－1α和VEGF的表达。这些针对血管新生及VEGF受体的治疗方案，亦被应用于POEMS综合征的治疗，以减少并发症、提高耐受性。

3.7贝伐单抗又称阿瓦斯汀，是重组的人源化单克隆抗体。通过体内、体外系统检测，证实IgG1抗体能与人血管内皮生长因子结合并阻断其生物活性［3］。阿瓦斯汀可结合VEGF，并防止其与内皮细胞表面的受体（Flt－1和KDR）结合。在体外血管生成模型上，VEGF与其相应的受体结合，可导致内皮细胞增殖和新生血管形成。Badros等［15］报道，采用贝伐单抗成功治疗POEMS综合征1例。患者经美法仑联合地塞米松方案治疗2个月，血清VEGF水平和临床症状无明显改善。予以贝伐单抗治疗后，血清VEGF由诊断时的2 398ng／L下降至33ng／L，水肿、神经病变等症状明显改善。但由于缺乏大型随机对照实验研究，其治疗效果仍有待进一步明确。

3.8中医治疗中医认为POEMS综合征就其临床表现属于“痹证”、“水肿”、“朦胀”等范畴［16］，辨证为肾阳不足，脾虚湿停，气滞血癖，病位主要在肾、脾，而病机关键是肾阳不足。肾阳不足导致脾虚不运，脾虚不运则水湿内停，水湿内停则阻碍气机，气机不畅则气滞血瘀，中医治疗宜温补脾肾和营解肌、通经活络。

3.9支持疗法理疗和营养神经治疗是对神经病变的基础治疗；对由于内分泌病变而出现激素缺乏者，可进行激素替代治疗；对于呼吸肌无力或肺动脉高压的患者，持续氧疗或持续正压呼吸可缓解患者的症状［4］；必要时可采用白蛋白、丙种球蛋白、利尿药及胸腹腔穿刺抽液等，改善水肿及积液症状。

4 预后

POEMS综合征发病后存活时间多为6个月～7a，平均33个月［5］。经治疗后，缓解的患者仍有可能复发。而死亡原因常为心力衰竭、恶液质及多发性神经病变。另外，血液凝固异常引起的血栓、弥漫性血管内凝血、长期使用糖皮质激素和免疫抑制剂引发的感染、肾衰竭等都可能导致死亡。

POEMS综合征是一类临床表现复杂多样的疾病，患者极易因非神经系统损害表现而就诊于内科，由于非神经专科医生容易忽略神经系统检查，从而造成误诊、漏诊。同时，由于临床上该病较为罕见，所以，给收集大样本的对照实验造成难度。因此，临床医生在遇到周围神经损伤合并多系统损害表现时，需要考虑此病可能，并进行细致的多系统检查，以进一步明确诊断，做到早诊断、早治疗。

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