1例慢性阻塞性肺疾病急性加重期老年患者的用药分析与药学监护

张永华，王小萍(1.宁夏吴忠市人民医院药剂科，宁夏吴忠 751100;2.宁夏医科大学总医院药剂科，银川 750004)

慢性阻塞性肺疾病(COPD)是以呼吸道不完全可逆性的气流受限为特征的疾病，是老年人群呼吸系统最常见的慢性病，其病程长，易反复发作。2006年新的慢性阻塞性肺疾病全球防治会议(GOLD)指南及中国COPD诊治指南［1］中强调，COPD是一种可防治的疾病，需要将β2受体激动剂联合糖皮质激素、抗胆碱药、祛痰剂与抗菌药物列为COPD-AE的规范化治疗。老年人免疫功能减退，常合并多系统疾病如原发性高血压、冠心病、糖尿病、肾功能不全、慢性胃炎、良性前列腺增生症、青光眼、骨关节病等;同时，机体对药物的代谢能力降低，药品不良反应发生率增高。本文通过对1例COPD-AE老年患者进行用药分析与药学监护，探讨临床药师如何在临床实践中发挥作用。

1 病例资料

患者，男性，78岁，20余年来每于受凉后或冬季反复出现咳嗽咳痰、痰多为黄白色黏痰，喘息，胸闷，气短。多次院外给予对症治疗后，患者上述症状可好转，但一直未规范治疗，近2年来上述症状明显加重，间断出现颜面及双下肢浮肿，活动耐力明显受限。入院前患者因受凉后上述症状再次加重，痰量明显增多，为黄色黏痰、不易咳出，气短喘息，胸闷严重，胃脘部胀满，多汗，不能平卧，颜面及腰背以下浮肿，于2012年5月24日收住我院。入院后查体:体温为36.8℃，脉搏为102次/ min，呼吸为 30次/min，血压(收缩压/舒张压)为 130/ 80 mmHg(1 mmHg=0.133 kpa)。患者颜面浮肿，呼吸急促，推入病房;端坐呼吸，口唇发绀，颈静脉曲张，胸廓呈桶状;双肺语颤减弱，双肺叩诊为过清音，双肺呼吸音减弱，双肺底可闻及散在湿性啰音及哮鸣音;心脏浊音界无扩大，心率为102次/min，心律齐，心音减弱，肺动脉瓣区第二心音(P2)亢进，各瓣膜听诊区未闻及病理性杂音;上腹部轻压痛，肝颈回流征阳性，肝脾肋下触及不理想，双下肢凹陷性水肿。心电图提示:(1)窦性心律;(2)肺型P波，右心室肥厚;(3)ST段改变。胸部CT提示:(1)慢性支气管炎、肺气肿;(2)双肺下叶肺炎;(3)右侧少量胸腔积液;(4)双肺间质性改变;(5)肺动脉段增宽。实验室检查示:白细胞计数为12.56×109个/L，中性粒细胞百分比为77.5%，淋巴细胞百分比为13.5%，血红蛋白(HGB)绝对值为184.1 g·L－1，红细胞压积为56.11%，C-反应蛋白含量为57.6%;血沉为17.00 mm·h－1，D-二聚体绝对值为230 μg·L－1，血糖无异常，动脉血氧饱和度(SaO2)为81%。血气分析示:pH值为7.32，氧分压(PaO2)为38 mmHg，二氧化碳分压(PaCO2)为79 mmHg。明确诊断:(1)COPDAE;(2)慢性肺源性心脏病，心功能不全;(3)Ⅱ型呼吸衰竭; (4)原发性高血压(1级，极高危)。初始医嘱给予甲泼尼松龙40 mg、qd、静脉滴注，同时给予氨溴索注射液祛痰、二羟丙茶碱注射液平喘，经验性给予头孢曲松钠抗感染治疗，给予奥美拉唑注射液抑酸、保护胃黏膜;低流量吸氧;无创呼吸机辅助呼吸支持等治疗。2012年 5月 27日上午，患者体温为38.5℃，咳嗽咳痰，喘憋加重，故给予沙丁胺醇0.5 mL雾化吸入、拍背吸痰等。吸出大量痰液后症状缓解，同时给予物理降温、低分子肝素钙抗凝血及更换为头孢哌酮/舒巴坦钠抗感染治疗。2012年5月29日，患者咳嗽咳痰症状明显好转，双肺哮鸣音消失，医嘱停用甲泼尼松龙，给予沙美特罗替卡松及噻托溴铵吸入剂扩张支气管。2012年6月4日，患者白细胞计数为10.85×109个/L，中性粒细胞百分比为75.0%，C-反应蛋白及血沉正常，血压为130/80 mgHg，PaO2为50 mmHg，PaCO2为56 mmHg，SaO2为89%，医嘱停用奥美拉唑注射液。2012年6月10日，患者体温恢复正常，3 d后血压为120/75 mmHg，无明显咳嗽咳痰，无胸闷、心悸、气短症状，好转出院。

2 用药分析与药学监护

2.1 抗菌药物

老年COPD为多年慢性肺部疾病，常因感染而诱发急性加重;急性加重后患者出现咳嗽咳痰，气短喘息加重，痰液增多，呈黄色脓痰或粘液脓性，可伴有发热等症状，多为细菌或病毒感染，所以抗菌药物的选用相当关键，应根据患者所在地流行病学资料显示的常见病原菌类型及药物敏感情况积极选用抗菌药物治疗。本例患者有COPD病史20余年，基础肺功能差，主要是以革兰阴性杆菌为主的复杂菌感染，存在铜绿假单胞菌感染的可能性，因此在选择药物时应考虑这一因素。医师在经验性用药后应及时评估治疗结果，在相关细菌培养及药敏试验结果未获得时，由于患者症状有加深的趋势，因此应积极调整治疗方案，选择抗菌谱能覆盖临床常见革兰阴性杆菌尤其应覆盖铜绿假单胞菌、流感嗜血杆菌以及产超广谱 β-内酰胺酶(ESBL)的大肠埃希菌的药物。本研究中，医师与临床药师沟通后，给予患者头孢哌酮/舒巴坦钠2.0 g、q12h、静脉滴注，7 d后患者体温恢复正常，痰量减少，症状好转。根据患者临床表现，抗菌药物的调整是正确的。头孢哌酮的化学结构里有甲硫四氮唑侧链，可导致低凝血酶原症，偶有出血发生，年迈体弱、营养不良患者易发生。所以在静脉滴注头孢哌酮/舒巴坦钠抗感染治疗期间，密切监测患者凝血指标变化，临床药师与医护人员共同观察患者黏膜出血情况，观察到患者炎症有所控制，药师建议医生更换抗菌药物降阶梯抗感染治疗。

2.2 糖皮质激素

COPD-AE患者在无明确禁忌证时以糖皮质激素抑制前炎症过程，抑制炎症细胞的聚集和活化、上皮细胞的增生，降低血管通透性，减轻气道炎症，降低气道阻力而降低气道高反应性，可改善肺通气功能及小气道功能。本例患者有原发性高血压、慢性胃炎，虽然无糖尿病史，但高龄患者机体各系统功能减退，应用激素时要权衡利弊，尽可能缩短疗程，减少剂量，对可能发生的不良反应要进行药学监护。每日晨时静脉滴注甲泼尼松龙40 mg，治疗5 d后症状好转，立即改为长效β2受体激动剂(LABA)+吸入性糖皮质激素(ICS)制剂沙美特罗替卡松吸入给药;同时给予足量有效的抗菌药物抗感染治疗;夜间给予奥美拉唑注射液42.6 mg、qd、静脉滴注，预防急性胃黏膜糜烂、出血及胃食管反流而致消化道出血等严重并发症。临床药师在诊疗过程中注意观察患者的感染症状、消化系统症状、精神和情绪的改变;及时对患者宣教治疗药物相关知识，如激素类药的应用原则、给药时间和疗程、突然停药或减量的危害以及预防二重感染的重要性;帮助患者学会自我监测，如出现反酸、黑便、口干、眼睛不适、情绪变坏、骨质疏松等往往提示激素所致不良反应，及时报告医师对症处理;药学查房时，临床药师要教会患者正确使用沙美特罗替卡松的方法，叮嘱吸入治疗后注意口腔清洁护理，防止口腔真菌感染的发生。

2.3 支气管舒张药

2.3.1 β2肾上腺素受体激动剂:主要通过激动呼吸道的β2受体激活腺苷酸环化酶，使细胞内的环磷腺苷(CAMP)含量增加、游离钙离子减少，从而松弛支气管平滑肌。COPD患者的慢性炎症广泛累及气道、肺实质和肺血管，随着疾病的发展，炎症程度、参与炎症的细胞和分子物质也会发生相应的变化，最后导致COPD特征性的病理改变，故在COPD发病机制中占核心地位。本例患者入院时，咳嗽咳痰、喘息、胸闷气短加重，首先按需给予短效β2受体激动剂沙丁胺醇雾化剂0.5 mL加入6 mL注射用水中、q6h、电动雾化吸入治疗，药效快，但作用时间短，用于紧急缓解症状。5 d后，患者咳嗽咳痰、喘息明显缓解，痰液变稀、变少，将β2受体激动剂调整为沙美特罗替卡松气雾剂50 μg、q12h、吸入用以减轻症状。沙美特罗具有高度脂溶性，药理作用可持续至少12 h，不仅舒张支气管平滑肌、缓解气道痉挛，同时还具有明显的抗炎作用，还可降低血管通透性，减少渗出及减轻气道肿胀，促进支气管黏液分泌和增加纤毛运动，减少过敏原引起气道高反应性，从而进一步改善COPD患者肺功能;丙酸氟替卡松局部吸入后肺组织浓度高，抗炎活性强，抑制炎症细胞的活化及炎性因子的生成，提高β2受体的敏感性;沙美特罗与丙酸氟替卡松合用具有良好的互补协同作用。长期使用β2受体激动剂，应注意观察患者心律变化，尤其是快速性室性心律失常，如患者出现震颤、心悸、头痛、心律失常等反应，应及时停药，随诊治疗。

2.3.2 抗胆碱药(AMA):主要通过阻断乙酰胆碱和M3受体的结合而发挥效应。噻托溴铵能显著持久地扩张支气管，保持气道通畅，减轻肺过度充血。Tashkind［2］针对噻托溴铵对肺功能疗效的研究显示，噻托溴铵改变患者第1秒用力呼气量占预计值的百分比(FEV1%)明显改善，且与健康相关的生活质量得到改善，急性加重期发作次数减少。本例为高龄患者，前列腺轻度增生，无青光眼，无绝对禁忌证，在入院后5 d每日上午给予噻托溴铵气雾剂18 μg、qd吸入的治疗是合理的。

2.3.3 茶碱类药:二羟丙茶碱平喘疗效可靠、安全性好，几十年来广泛应用于临床。其对呼吸道平滑肌有直接松弛作用，可缓解喘息症状，有助于改善肺功能;对心脏和神经系统的影响较少，尤其适用于伴心动过速的哮喘患者。本例为高龄患者，血浆清除率降低，潜在毒性增加，又合并慢性肺源性心脏病、原发性高血压，急性加重期给予二羟丙茶碱注射剂0.5 g加入50 mL葡萄糖注射液输液泵静脉注射，治疗13 d后患者气喘症状明显缓解，剂量减少至0.25 g溶于0.9%氯化钠注射液100 mL、qd、静脉滴注。使用二羟丙茶碱治疗过程中，临床药师要每日观察患者心率、血压的变化;虽然茶碱类药对亚洲COPD患者的治疗有效，但考虑到其临床治疗窗窄，并在治疗中应用了糖皮质激素，而这2类药均可增加神经系统的兴奋性，所以需密切关注患者中枢神经系统的变化，如兴奋、失眠等，并建议行茶碱血药浓度测定。与医师沟通后临床药师的意见被采纳，在治疗过程中进行了2次茶碱的血药浓度测定，均处于正常值范围，既保证了临床疗效亦确保了患者的用药安全。

COPD患者肺功能障碍源自气道结构的狭窄、胆碱能迷走神经的支气管收缩作用以及肺弹性回缩力下降，给予糖皮质激素通过抑制炎性反应而起到抗炎作用;给予β2受体激动剂和抗胆碱药，通过不同的作用机制松弛气道平滑肌，改善COPD患者气流受限，由于二者作用方式不同，故联合使用有叠加效应，并且不良反应未见明显增加，疗效优于各自单独使用。GOLD指南中指出:根据COPD患者病情的严重度，推荐应用ICS+LABA+长效抗胆碱药(LAMA)的联合治疗。

2.4 祛痰药

本例患者入院时，咳嗽咳痰，伴发热、黄色黏脓痰、不易咳出。氨溴索可以调节浆液与黏液的分泌，降低痰液的黏度，增强纤毛运动，促进排痰;可刺激肺泡Ⅱ型细胞合成及分泌表面活性物质，减少肺部氧化性损伤及炎性反应，防止肺部萎缩;并能够提高抗菌药物在肺组织的浓度，加强抗菌药物疗效，协助控制肺部感染，缩短呼吸道感染疗程［3］。在整个治疗过程中，医嘱给予氨溴索注射剂溶痰、祛痰，有效降低了肺损伤，显著改善了呼吸功能，防治了急慢性呼吸道疾病，因此用药是合理的。

2.5 抗凝血药

本例为高龄患者，COPD常反复发作，病情加重时感染，长时间缺氧，红细胞增生，血液黏稠度明显增高，血液处于高凝状态，加之使用糖皮质激素及活动减少等因素，极易发生肺栓塞及下肢深静脉血栓。该患者入院时心悸、胸闷、气短、夜间发作性呼吸困难，实验室检查提示:HGB为204.1 g·L－1，凝血酶原时间为14.6 s，部分凝血活酶时间为43.3 s，D-二聚体绝对值为460 μg·L－1，使用低分子肝素钙抗凝血治疗。治疗1周，患者自诉胸闷气短、心悸症状明显缓解。治疗时监测患者凝血常规，严密观察有无出血倾向。用药期间患者凝血全套回报，结果均在正常范围内，血小板计数未见异常，没有出现牙龈出血、视网膜出血、便血等情况，出院后停用低分子肝素钙。

3 讨论

本例COPD-AE患者，并发慢性肺源性心脏病、原发性高血压，治疗上以抗感染为主，同时进行平喘祛痰、舒张支气管、抑酸、抗凝血等对症治疗。因高龄患者对药物的代谢能力降低，易使药物在体内蓄积而发生不良反应，使用第3代头孢菌素时要掌握其疗程，注意维生素K1代谢异常造成出血倾向及细菌耐药引起的二重感染;使用糖皮质激素要密切监测其多种不良反应的发生，对患者做好用药指导，提高患者的依从性和自我监测能力;使用β2受体激动剂时应尽量使用长效制剂，严密观察有无心律失常发生;使用抗胆碱药时应观察患者青光眼与良性前列腺增生症引起尿潴留现象;使用抗凝血药时应根据患者的凝血功能及临床相关症状及时调整;另外，联合用药时注意药物的协同作用，如氨溴素与抗菌药物联合应用可提高临床总有效率和痊愈率，沙美特罗替卡松气雾剂与塞托溴铵3药联合使用可分别作用于炎症和支气管痉挛等不同环节［4］，可以获得更好的支气管扩张作用，能快速持久地改善COPD患者呼吸困难症状，显著改善肺功能，预防急性加重以及降低病死率。

通过对本例患者的用药分析与药学监护，可以认识到我们所提供的药学监护主要在于如何避免药物的相互作用、通过药动学特点选择合适的药物、减少药品不良反应以及实现个体化给药等，以保障药物在临床使用过程中的安全、有效。

［1］ 中华医学会呼吸病学分会慢性阻塞性肺疾病学组.慢性阻塞性肺疾病诊断指南(2007年修订版)［J］.中华内科杂志，2007，46(3):254-261.

［2］ Tashkin DP，Celli B，Senn S，et al.A 4-year trial of tiotropium in chronic obstructive pulmonary disease［J］.N Engl J Med，2008，359(15):1543-1554.

［3］ 马利军，吴纪珍.氨溴索对头孢哌酮/舒巴坦钠肺转运作用的临床研究［J］.中国新药杂志，2003，12(1): 61-63.

［4］ 何 桦，郑松平.吸入型糖皮质激素和吸入型β2受体激动剂在慢性阻塞性肺疾病的联合应用［J］.国外医学:呼吸系统分册，2005，25(3):194-200.