2008—2010年解放军第306医院质子泵抑制剂应用分析

潘敏翔，刘昌叶，史 宁，屈昌民，吴久鸿(解放军第306医院，北京 100101)

质子泵抑制剂(proton pump inhibitor，PPI)是酸相关性疾病治疗中的主要药物［1］，作为新型抗胃酸药，被广泛应用于根除幽门螺杆菌(Hp)及治疗消化性溃疡、胃食管反流病、卓-艾综合征和上消化道出血等酸相关性疾病［2，3］。笔者拟通过分析我院PPI的应用情况，了解PPI的临床使用情况及发展趋势。

1 资料与方法

1.1 一般资料

根据我院军卫1号库存管理系统，综合查询2008—2010年我院PPI的品种、规格、剂型、销售数量、销售金额及产地等。

1.2 方法

运用Excel软件对2008—2010年我院PPI用药数据进行统计、处理，分析用量、销售金额和频度等。药物限定日剂量(defined daily dose，DDD)是指为达到主要治疗目的用于成人的平均日剂量，DDD依据《中华人民共和国药典》(2010年版)、《新编药物学》(第16版)及药品说明书和临床用药情况来确定。用药频度(DDDs)=该药年销售总量/该药的DDD值，以此判断药物实际消耗量及变化趋势，其值越大，表明此药使用频率越高。限定日费用(defined daily cost，DDC)=该药年销售总金额/该药的DDDs值。排序比(B/A)=药品销售金额排序(B)/DDDs排序(A)，B/A是反映销售金额与用药人数是否同步的指标，此值接近1表明同步性好，＜1表明该药品相对价格较高，＞1表明该药品的价格相对较低。

2 结果

据统计，2008—2010年我院PPI销售金额分别为267.64、350.34、504.78万元，2009、2010年较前一年分别增长了30.90%和44.08%。各种PPI的销售金额及其构成比见表1; 2008—2010年我院PPI用量、DDDs及其排序见表2;2008—2010年我院PPI销售金额及其排序、DDC、B/A见表3。

表1 2008—2010年我院各种PPI销售金额(元)及其构成比(%)Tab 1 Consumption sum(Yuan)and constituent ratio(%)of different category of PPI during 2008-2010

3 讨论

3.1 PPI使用情况

质子泵抑制剂能阻断胃酸分泌的最终共同途径，强而持久地抑制各种刺激因素引起的胃酸分泌。它的出现彻底改变酸相关性疾病的治疗结果，极大地提高治愈率，有效地改善患者的各项症状，在消化系统疾病治疗中有着重要的地位。

从用药的统计结果来看，2008—2010年我院PPI的销售金额都有较大幅度的增长，且增长幅度逐年提高，一方面说明来我院消化性溃疡患者在增加，另一方面也说明PPI目前已成为治疗该类疾病的首选药。从总的用药趋势来看，PPI用量增加，虽然大多数PPI的DDDs趋于平稳，但雷贝拉唑在临床应用中体现出的独特优势使其DDDs排序迅速攀升，雷贝拉唑肠溶胶囊和雷贝拉唑肠溶片分别从2008年的第10位和第11位上升至第6位和第4位。口服剂型如埃索美拉唑肠溶片、兰索拉唑胶囊等同步性则明显优于注射剂。各药的DDC在3年中大多保持平稳略有下降，而部分口服剂型有明显下降趋势，其中以奥美拉唑肠溶胶囊最为典型。这说明国家实施药品招标采购政策后，降低药品价格取得了一定的成效。

表2 2008—2010年我院PPI用量(mg)、DDDs及其排序Tab 2 Consumption amount(mg)and DDDs and its ordering of PPI during 2008-2010

表3 2008—2010年我院PPI销售金额(元)及其排序、DDC、B/ATab 3 Consumption sum(Yuan)and its ordering，DDC and serial number ratio of PPI during 2008-2010

3.2 常用的几种PPI

3.2.1 奥美拉唑:由表2、3可见，3年来奥美拉唑的用量、DDDs最大，2010年销售金额排序居第1位，其销售金额约占总销售金额的50%以上。奥美拉唑［4］是第一个用于临床的苯丙咪唑类PPI，为单烷氧基吡啶化合物，能强而持久地抑制各种刺激因素引起的胃酸分泌。随着它的出现，酸相关性疾病的治疗质量被大幅度提高，治愈率极大提升，患者的各项症状得到有效改善，在消化系统疾病治疗中占有非常重要的地位。奥美拉唑从1998年已开始应用于临床，因其产品相对成熟，疗效显著，在临床使用中仍占据主导地位，品规数最多，用量最大，所占费用也最高。

3.2.2 埃索美拉唑:3年中，埃索美拉唑镁肠溶片的DDDs一直居前列，但在口服剂型中埃索美拉唑的销售金额最大。奥美拉唑是R型和S型2种光学异构体1∶1的混合物，而埃索美拉唑［5，6］是单一的S型异构体，肝脏首关效应较低。R型异构体主要由CYP2C19代谢，其代谢为非活性物质的速率快，而S型异构体更多地由CYP3A4代谢，对CYP2C19依赖性小，且代谢速率很慢，故血浆中活性药物浓度高而持久，药物之间相互影响小，生物利用度和血浆浓度较奥美拉唑或R型异构体高，血浆半衰期延长2 h以上，因此埃索美拉唑药效较奥美拉唑高而持久。埃索美拉唑夜间酸抑制能力强，呈时间-剂量依赖性，单次口服血药浓度达峰时间(Tmax)为1～2 h，血浓度峰值(Cmax)随剂量增加而相应增高，表观分布容积为0.22 L·kg－1，与血浆蛋白结合率为97%。老年人、肾功能不全和轻中度肝功能不全患者的血浆浓度-时间曲线下面积(AUC)与正常人相似，不需调整剂量，严重肝功能不全的患者需相应减量。对健康志愿者研究发现，埃索美拉唑比兰索拉唑或雷贝拉唑抑酸作用更强，而对肝酶CYP的抑制能力弱于奥美拉唑和其他R型异构体［1］。此外，本品在小肠内吸收，患者口服后吸收比较一致，个体差异少，对疗效的预测性好，也是优于奥美拉唑之处。它作为新型PPI虽然上市时间不长，但疗效肯定，已受到临床医生的青睐。

3.2.3 雷贝拉唑:雷贝拉唑是一种抗分泌作用的可逆性的PPI，在体外其抗分泌活性比奥美拉唑强2～10倍，与H+/K+-ATP酶的结合位点可通过内源性谷胱甘肽分离。其解离常数(pKa=5)较第1代PPI(pKa=4)大，活化的pH范围明显增大，因此在壁细胞中可以更快地聚积，起效及解除症状均较第1代PPI快，持续的抑酸作用独立于肝酶CYP，能在服药后2 h便有显著的抑酸效果，即可改善临床症状。雷贝拉唑在肝脏的代谢85%通过非酶途径代谢成雷贝拉唑硫醚和碱基-雷贝拉唑，只有极少部分经CYP2C19代谢形成去甲基雷贝拉唑，因此受CYP2C19多态性影响较小［7］，在EM或PM人群中，胃内pH达到＞4.0时无明显差别。体外研究证实，PPI具有杀灭Hp的作用，且以雷贝拉唑为最强，其硫醚衍生物能够抑制对克拉霉素耐药的Hp的生长与活性，作用强于其他PPI和常用的抗菌药物;对缓解日间和夜间疼痛的能力优于奥美拉唑，停药2 d后作用消失。基于其上述特点，雷贝拉唑作为口服PPI在我院的应用频度较高，增长迅速，价格趋于合理，有很强的发展潜力。但埃索美拉唑、雷贝拉唑等新型PPI由于上市时间较短，长期使用的经验不足，且价格相对昂贵，日均费用较高，目前临床使用仍受到一定的限制。

3.2.4 泮托拉唑、兰索拉唑:泮托拉唑、兰索拉唑等均属于第1代PPI，大多数品种在我院临床应用比较稳定。兰索拉唑在吡啶环4位侧链导入氟原子(F3)，以三氟乙氧基为取代基，亲脂性较强，可迅速透过壁细胞膜转变为次磺酸和次磺酰衍生物而发挥作用。动物实验表明，该化合物对大白鼠的酸分泌抑制作用比奥美拉唑强2～3倍，并且对大白鼠的胃、十二指肠溃疡有明显的损伤预防作用，对慢性溃疡、H2受体阻断剂难以治愈的溃疡病有明显的治愈促进作用［8］。临床应用中需注意的是兰索拉唑会掩盖胃癌的症状，所以有必要先排除发生胃癌的可能性再给药更加安全。泮托拉唑是合成的二烷氧基吡啶化合物，吡啶环4位去甲基，与磺酸盐结合，在壁细胞小管中转化为环状次磺酰胺。泮托拉唑与质子泵结合具有更高的选择性，在分子水平上比奥美拉唑、兰索拉唑作用更为准确，生物利用率较奥美拉唑提高7倍，为75%以上，在酸性条件下比奥美拉唑及泮托拉唑均稳定，血浆半衰期为1.18 h。最近研究报道［9］，在德国对3 040例GERD患者每日应用20/40 mg泮托拉唑治疗，1、2 d后可减轻胃灼热、反酸、睡眠障碍等症状，用药1周后，各种症状明显改善。

PPI可抑制胃壁细胞泌酸的最后环节，抑酸能力大大超过H2受体阻断剂等传统抗酸药，其在胃酸相关性疾病治疗方面有着良好的疗效，临床应用广泛。近年来，PPI研发不断创新，新一代PPI在治疗胃食管反流病及其他酸相关性疾病时具有明显优势，起效快，抑酸效果好，更彻底，夜间酸突破短，药物代谢对CYP2C19的依赖性小，不受其基因多态性的影响，可见PPI的应用将日益广泛和频繁。随着对PPI研究的不断深入，其在临床的应用还将不断改进［9］;新一代PPI［4，10］如替那拉唑、钾离子竞争性的酸阻滞剂等通过积极研发，也会很快地进入市场，未来的广阔前景更加值得期待。通过本次调查结果表明，我院在使用PPI方面基本合理，用药趋势的变化符合治疗的新要求。

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