1例侵袭性肺曲霉菌病患者的药学监护

岳慧杰，宋小骏，倪江洪（南京军区南京总医院药品科，江苏 南京 210002）

侵袭性肺曲霉菌病主要发生在免疫受损的患者，如中性粒细胞缺乏、造血干细胞实体器官移植、长期大剂量激素治疗、血液肿瘤、细胞毒治疗、晚期获得性免疫缺陷综合征（AIDS）等[1]。此类患者多有基础疾病，需要多种药物治疗，有些药物需要长期使用，因此，对于这类患者的药学监护尤为重要，临床药师应关注药物之间的相互作用，预防或避免药物的不良反应，保障患者安全用药。本文主要介绍临床药师对1例肺曲霉病患者开展药学监护的过程，并对此类患者的药学监护点进行总结。

1 病例概况

患者，女性，44岁，44 kg，因侵袭性肺曲霉菌感染近8个月，间断发热1周于2011年8月9日入院。患者于2个月前出现咳嗽咳痰，为白色黏痰，拉丝度高，偶有痰中带血，为鲜红色血丝样，清晨咳嗽明显。1周前出现间断发热，体温最高达38 ℃，稍有胸闷憋喘，诉腰痛。结合患者胸部CT示病灶较前进展，考虑为曲霉菌感染复发。

既往病史：该患者既往有下肢静脉血栓、皮肌炎病史，2010年12月24日在我院确诊为肺曲霉菌病，予以伊曲康唑、卡泊芬净抗真菌治疗。患者既往连续两次因下肢静脉血栓入院，2011年2月21日行下肢静脉滤器置入+导管溶栓术，术后给予溶栓及抗感染治疗好转后出院。院外继续口服华法林片3 mg，qd，伊曲康唑口服液20 mL，bid及甲泼尼龙片16 mg，qd。

2 主要治疗过程和药学监护

入院后，患者接受了静脉滴注伏立康唑， 口服甲泼尼龙片、华法林片等治疗。考虑到患者发热、咳嗽咳痰，第3天痰培养见奴卡菌生长，给予口服复方磺胺甲口恶唑片，建议同时服用碳酸氢钠片。第4天患者双上肢可见皮下紫色星状淤斑，停用华法林监测INR值。第6天，患者出现腰痛，建议加用碳酸钙、骨化三醇。第7天，患者再次出现高热，根据药敏结果给予头孢哌酮/舒巴坦。第14天患者的谷丙转氨酶、谷草转氨酶持续性升高，建议将伏立康唑换为卡泊芬净继续治疗。第20天患者症状明显好转，无发热咳嗽咳痰，腰痛也较前好转，生命体征平稳，出院。

2.1 临床药学监护点1：侵袭性肺曲霉菌感染的药物选择

2008年美国感染病学会临床使用指南中指出：治疗侵袭性肺曲霉菌病首选伏立康唑，备选两性霉素B脂质体、卡泊芬净、米卡芬净、伊曲康唑等。由于缺乏临床资料，不推荐常规初始联合用药[2]。我国在2006年《侵袭性肺部真菌感染的诊断标准与治疗原则》中指出：侵袭性肺曲霉菌感染的药物传统治疗为两性霉素B（或含脂质体）。但目前通常选用伊曲康唑治疗，危重患者亦可选择伏立康唑或卡泊芬净。必要时可联合2种不同类型的抗真菌药物治疗[3]。Herbrecht等[4]比较了伏立康唑和两性霉素B对侵袭性曲霉菌病的治疗效果及不良反应，结果伏立康唑治疗的有效率和存活率都高于两性霉素B，而严重不良反应低于两性霉素B。该患者入院前使用过伊曲康唑、卡泊芬净，现间断发热，咳嗽咳痰，患者一般情况差，生活不能完全自理，病情较重，所以入院后首选伏立康唑静滴，0.2 g/次，q 12 h。使用伏立康唑两周后，患者的门冬氨酸氨基转移酶、谷氨酸转移酶持续性增高，换为卡泊芬净治疗后，门冬氨酸氨基转移酶、谷氨酸转移酶的数值回落至正常。

在抗真菌药物中，伏立康唑、伊曲康唑和两性霉素B的肝毒性强于米卡芬净、卡泊芬净。该例患者的肝酶升高可能与伏立康唑的肝毒性有关。伏立康唑是三唑类抗真菌剂，呈非线性药代动力学代谢，蛋白结合率为58%，主要在肝脏通过细胞色素P450同工酶CYP2C19进行代谢[5]，与许多药物存在相互作用，且在亚洲人群中药代动力学参数差异较大[6]。卡泊芬净为棘白菌素类抗真菌剂，其血药浓度与剂量呈等比例增长，蛋白结合率＞ 96%，组织分布以肝脏为高，经肝脏及肾脏排泄。此药对细胞色素P450系统中的任何一种药物均无抑制作用，故该药不影响经此系统代谢的药物。患者同时服用华法林，此药经细胞色素P450系统代谢，与伏立康唑之间可能存在相互作用，而卡泊芬净与华法林之间无相互作用，对于此患者来说更加安全。

2.2 临床药学监护点2：长期应用糖皮质激素的不良反应治疗

该例患者长期口服激素治疗，入院时口服16 mg甲泼尼龙片，每天一次维持治疗。入院第6天，患者出现腰酸，坐起后症状更明显，考虑是激素造成患者骨质疏松。糖皮质激素是治疗皮肌炎的首选药物[7]。接受糖皮质激素长期治疗的患者中，有30% ～ 50%的患者会发生骨质疏松性骨折[8]。糖皮质激素降低骨密度的机制包括抑制类固醇激素，降低胃肠道吸收钙以及由于对成骨细胞的抑制所致的骨生成受阻[9]。有报道，服用泼尼松每天多于7.5 mg时，患者常伴显著的骨丢失，在最初使用糖皮质激素治疗的6个月里，骨量丢失最严重（5% ～ 15%）。糖皮质激素性骨质疏松以松质骨的骨密度降低为主，其导致的椎体压缩性骨折明显增加。维生素D加钙对糖皮质激素性骨质疏松患者腰椎骨密度减少有预防性作用[10]。因此，建议该例患者加用碳酸钙补充钙质，同时口服骨化三醇促进钙的吸收。用药后，患者腰酸痛好转，出院时，嘱咐患者继续长期口服钙片，以避免激素造成的不良反应。

2.3 临床药学监护点3：华法林出血原因分析

2008年我国《深静脉血栓形成的诊断和治疗指南》中指出：反复多次发作的深静脉血栓患者（两次或更多次的静脉血栓VTE发作）需长期抗凝治疗以防止出现有症状的血栓发展和（或）复发性静脉血栓。调整剂量的维生素K拮抗剂如华法林对防止复发性的VTE非常有效。检测维生素K拮抗剂抗凝效果的标准是凝血酶原时间和INR值。在整个治疗过程中，应使INR值维持在2.0 ～ 3.0，并需定期监测[11]。美国ACCP《静脉血栓栓塞抗栓治疗指南》中指出：推荐维生素K拮抗剂在整个治疗过程中应使INR值维持在2.5（2.0 ～ 3.0）（1A级）[12]。

该例患者既往连续两次因下肢静脉血栓入院，第2次入院后行下肢静脉滤器置入+导管溶栓术，术后给予溶栓治疗。此患者术后长期口服华法林3 mg，qd抗凝，入院时监测其INR值为1.45。入院第4天，患者双上肢可见皮下紫色星状淤斑，急查INR值为3.22。立即停用华法林。分析出血原因，可能是伏立康唑、复方磺胺甲口恶唑与华法林的药物相互作用引起INR值升高所致。华法林主要经肝脏细胞色素P450（CYP）酶系代谢，能抑制CYP活性的药物均可使华法林的代谢减慢，半衰期延长，抗凝作用增强。华法林的主要活性体S-华法林的代谢酶是CYP2C9[13]。伏立康唑体外代谢数据表明，其药代动力学可能受CYP2C9，CYP2C19和CYP3A的活性影响[14]。华法林与伏立康唑合用，两者竞争代谢酶，抑制华法林的代谢，使得华法林在体内血药浓度升高，作用增强。华法林与血浆蛋白结合率高达98% ～ 99%，但只有游离华法林能发挥抗凝作用，因此，与血浆蛋白结合率高的药物和食物可竞争性抑制华法林与血浆蛋白结合，使游离华法林浓度增加，抗凝作用增强。而复方磺胺甲口恶唑片与血浆蛋白结合率高，使华法林游离浓度增加，抗凝增强。考虑到该患者体质瘦小，BMI只有17.6，在INR值超过3时即出现出血现象，故出院时建议患者监测INR值控制在2.0 ～ 2.5。

2.4 临床药学监护点4：奴卡菌感染的特点及磺胺类药物使用的注意事项

该患者发热、咳嗽咳痰，血常规示C-反应蛋白为31.0 mg·L-1，WBC 11.2×109·L-1，第3天痰培养见奴卡菌生长。奴卡菌为土壤腐生菌，带菌尘土从呼吸道侵入人体，引起呼吸道、肺或胸膜感染，易引起血源播散至脑、皮肤、心脏、肝、肾等脏器。奴卡菌感染往往多见于免疫力低下（如HIV感染、器官移植、长期服用糖皮质激素等），或是有肺部基础病（如慢性阻塞性肺病、肺隔离症、肺泡蛋白沉积症、囊性纤维化等）的患者[15]。奴卡菌治疗首选磺胺类药物，头孢类抗生素如头孢曲松、头孢哌酮也有效，另外，亚胺培南/西司他丁和阿米卡星也有一定的疗效[16]。磺胺类药物为奴卡菌治疗的首选药物，疗程长，需要定期检查尿、血常规及肝肾功能。针对该例患者的治疗选择了复方甲口恶唑，考虑到患者体重仅44 kg，初始剂量给予1.5 g，tid。但患者体温下降趋势缓慢，遂改为2 g，tid，疗程为3 ～ 6个月。3 d后，患者体温逐渐回落（由39.0 ℃降为37.7 ℃）。为减轻复方甲口恶唑对肾脏的损伤，建议给患者多补充液体输入，同时口服碳酸氢钠片碱化尿液，并嘱咐患者多饮水，以防止尿结晶形成。

3 讨论

伏立康唑主要通过肝细胞代谢酶细胞色素P450代谢，可影响多种需此酶代谢药物的血药浓度，如环孢菌素、华法林钠、特非那定、卡马西平、奎尼丁、利福平、他汀类、磺脲类等[1]。而棘白菌素类药物主要是干扰真菌1,3-β-D-葡聚糖合成而发挥作用，也可以提高巨噬细胞的杀菌作用[17]，主要通过肝脏代谢，肾毒性小，可以用于肾功能不全的患者，或其他药物治疗无效及不能耐受常规治疗的患者，由于其不依赖于细胞色素酶作用，与其他药物发生相互作用小，但此类药物无片剂，长期治疗价格昂贵，在临床上只能作为二线或联合治疗方案的选择。三唑类和棘白菌素类药物对肝脏都有一定的影响，临床使用时应监测患者肝脏功能。

免疫抑制或缺陷是侵袭性曲霉菌感染的重要宿主因素，因此，对于此类患者成功治疗的关键在于免疫抑制状态的逆转（如可能的情况下皮质醇用量减少）或免疫功能的恢复。目前，干扰素等免疫治疗受到重视，但免疫状态重建后所带来的风险尚需明确。

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