绝经后妇女他汀类药物使用与新发糖尿病风险研究的评论

钟优 丁霞

自1976年第一个他汀类药物美伐他汀(mevastatin)问世以来，他汀家族日益庞大，并在治疗及预防疾病领域取得了巨大的成功。他汀类药物是一种HMG-CoA还原酶抑制剂，减少胆固醇合成，早期作为一种降脂药为人们所熟知。1994年的4S研究首次明确了辛伐他汀调脂治疗在降低LDL-C的同时，可以显著降低血脂异常患者死亡率达30%，并同时减少心肌梗死的发生及冠状动脉血运重建的必要。从此，关于他汀类药物治疗改善患者预后的研究不断涌现。

2001年的WOSCOPS研究发现，普伐他汀可能有减少新发糖尿病作用;而2008年的JUPITER研究提示，瑞舒伐他汀有增加新发糖尿病的风险。究竟他汀类药物的使用致新发糖尿病的风险如何?对有心血管病疾病或风险的人群使用他汀类药物的风险和获益如何评价?致糖尿病风险与他汀类药物的种类是否有关?这些问题成为近年备受关注的热点。而在众多荟萃分析中，有关绝经后妇女的情况尚不清楚。Statin use and risk of diabetes mellitus in postmenopausal women in the Women's Health Initiative研究［1］分析了妇女健康倡议(Women's Health Initiative，WHI)研究资料中有关他汀类药物的使用与新发糖尿病风险的关系。

1 研究背景和方法

WHI从1993年到1998年间从40家美国临床中心招募了161808名50～79岁的绝经后妇女并进行了随访。

WHI入选标准包括:预期存活时间能完成研究随访、在当地居住3年以上。最初的排除标准是那些可能限制全程参与的情况。分析的数据截止到2005年，排除入选时已患糖尿病、数据丢失和使用西立伐他汀(因为安全原因2001年退市)的患者，共153840例入组。入组后根据是否服用他汀类药物分为2组，其中基线服用他汀类药物占7.04%，未服用他汀类药物者占92.96%。所有参与者的药物使用情况在基线及入组后第3年进行统计。依据他汀类药物降LDL-C作用的相对强弱，分为低效(氟伐他汀、洛伐他汀、普伐他汀)或高效(辛伐他汀、阿托伐他汀)。在基线及6个月1次或1年1次的随访中，对通过问卷表述自己新发糖尿病(由内科医生诊断)患者进行登记。在第1、3、6、9年对随机抽选的6%的临床试验对象的血样本化验血糖和胰岛素水平。

使用Cox比例风险模型研究使用他汀类药物与新发糖尿病的风险，并对倾向评分和其他潜在的混杂因素风险比作了相应调整。分层分析由种族/民族、肥胖状态和年龄的不同群体进行了风险效应调整。

2 研究结果和结论

有10242例新发糖尿病发生于1004466人年的追踪观察中。在基线时使用他汀类药物与新发糖尿病相关［危险比(HR)=1.71;95%CI:1.61～1.83］。根据潜在干扰因素(年龄、种族、受教育程度、吸烟、BMI、运动、饮酒情况、营养摄入、糖尿病家族史、激素治疗史、参与的临床研究、自我报告的心血管疾病)进行校正之后相关性降低了，但仍然明显相关(HR=1.48，95%CI:1.38～1.59)。所有的他汀类药物都有这样的效果。低效他汀类药物的风险率1.45，高效他汀类药物的HR为1.48。对种族、BMI、年龄进行分层分析发现:他汀类药物在任何年龄都与增高的糖尿病风险相关;在白人、西班牙人、亚洲女性中他汀类药物致糖尿病风险都有增高，校正后的HR白人为1.49，非洲裔美国人为1.18，西班牙人为1.57，亚洲人为1.78;根据BMI分组后的3组中他汀类药物都与糖尿病风险增加呈明显相关性，校正后发现BMI低于25的女性服用他汀类药物后新发糖尿病的发生率(HR=1.89)高于BMI大于30的女性(1.20)。为了确定潜在的影响因素及选择偏倚，根据有或无心血管疾病史对绝经后妇女进行了分层分析发现，无论是否患心血管疾病，服用他汀类药物致新发糖尿病的 HR为1.52，校正后 HR为1.46。在未根据倾向性得分校正时HR为1.71，当倾向性得分被考虑入内时HR下降为1.38，纳入其他影响因素后HR=1.40。针对3706名基线时没有糖尿病，参与了临床实验并且在基线和之后随访中至少1次测过空腹血糖的研究对象进行敏感性分析发现，在未校正时他汀类药物的应用与糖尿病风险相关性不明显(HR=1.06)。但分析从基线到第6年的数据可以发现，他汀类药物应用者空腹血糖更高，且有胰岛素抵抗倾向(HOMA-IR稳态模型评估)。

他汀类药物的应用对于绝经后妇女带来了更高的新发糖尿病风险。结合其他研究结果认为他汀类药物诱发的糖尿病是一种药物类效应，与他汀类药物的效力及种类无关。亚洲妇女较其他种族有更大的风险倾向性，这一群体可能对他汀类药物比较敏感。他汀类药物应用者空腹血糖更高且有胰岛素抵抗。进一步的研究他汀类药物类型和剂量可能揭示不同致糖尿病风险水平。

3 潜在的临床意义及存在的不足

3.1 临床意义

这项研究通过对大样本绝经后女性进行前瞻性观察随访，最终结论为应用他汀类药物对于绝经后妇女会引起新发糖尿病。尽管存在着许多的不足，但是本研究的样本量较大，对一些潜在干扰因素进行了校正，数据结果仍能体现一定的趋势，所以这一结果可能会推动他汀类药物的适应证及禁忌证的修改。这项研究同时还证明了他汀类药物引起新发糖尿病的风险增加是一种药物的类效应，与他汀类药物的效力及种类无关。有无心血管疾病史的女性使用他汀类药物均可能增加新发糖尿病的几率，这个结论间接证明，治疗心血管疾病的一些药物及心血管疾病合并的疾病状况可能在他汀类药物致糖尿病风险中未起作用。

2009年的一项荟萃分析［2］对6项降脂药的研究进行分析后指出，糖尿病发生风险与是否应用他汀类药物治疗差异无统计学意义(RR=1.06，95%CI:0.93～1.25)，但排除WOSCOPS试验数据，他汀类药物引起糖尿病发生风险轻度增加(RR=1.13)，且有统计学意义。2010年发表的一项著名的荟萃分析［3］纳入了13项大规模临床试验，包括91140例受试者，平均随访4年。结果显示，他汀类药物治疗组和对照组新发糖尿病的风险分别为4.9%和4.5%，他汀类药物的使用使新发糖尿病风险增加9%。老年患者他汀类药物治疗新发糖尿病风险更高，与BMI和低密度脂蛋白水平无关。他汀类药物增加新发糖尿病风险的可能机制，有研究者认为，他汀类药物通过葡萄糖转运蛋白-4(GLUT-4)对葡萄糖代谢产生不良影响;也有学者认为，他汀类药物拮抗钙通道，从而抑制胰岛素分泌。同时，也有研究者认为，轻微风险增加可能是混杂因素所致，他汀类药物治疗使生存期延长，从而糖尿病发病人数增多，没有接受他汀类药物治疗的患者在发生心血管事件后更易改变为健康的生活方式，因此减少糖尿病风险。

3.2 研究存在的不足之处

(1)用与不用他汀类药物组之间基线水平的差异有统计学意义，且两组人数相差过大，这会明显影响两组之间的对比分析，数据所受的影响因素过多，可信度降低。

(2)校正时仅针对年龄、种族、受教育程度、吸烟、BMI、运动、饮酒情况、营养摄入、糖尿病家族史、激素治疗史、参与的临床研究、自我报告的心血管疾病进行了校正，一些重要的潜在影响因素，如合并用药、合并疾病等并未考虑入内，也会影响数据的可信度。

(3)研究所选择的人群比较特殊，为绝经后女性，这将局限其结论应用于整个人群。

(4)研究过程中缺乏实验室检查的客观指标，仅3706名受试对象有血糖和胰岛素水平的化验结果，因此对于新发糖尿病的诊断敏感性较低，但在他汀类药物的使用者和非使用者之间应该有一个类似的漏报偏倚。另外缺乏血脂、CRP、HbA1c等结果来鉴定使用他汀类药物的患者是否较不用者有更高的风险。

(5)研究过程中并没有对受试者的他汀类药物应用进行严密追踪，数据采集点较分散，仅靠数据采集时间点来确认受试者的用药情况，而对于受试者在数据收集间期的用药情况并不清楚，这对于结果分析会产生偏倚。

(6)研究没有考虑药物相互作用的影响。

总之，本研究结果及其他荟萃分析的结果显示出他汀类药物治疗与新发糖尿病风险增加相关，在绝经期妇女有明显的相关性。但无论是绝对值，还是与降低冠状动脉事件相比其风险都很低。因此对于存在中重度心血管疾病风险或心血管病患者，不应该改变现行的他汀类药物治疗!具体什么样的人群不适合服用这类药物，尚需进一步权衡他汀类药物在改善心血管事件预后方面带来的益处与引起新发糖尿病增加的危害。心血管疾病高危人群应是推荐使用的，但低危人群或没有强适应证、合并代谢综合征或有患糖尿病倾向人群应谨慎应用此类药物。

［1］Culver AL，Ockene IS，Balasubramanian R，et al.Statin use and risk of diabetes mellitus in postmenopausal women in the Women's Health Initiative.Arch Intern Med，2012，172:144-152.

［2］Rajpathak SN，Kumbhani DJ，Crandall J，et al.Statin therapy and risk of developing type 2 diabetes:a meta-analysis.Diabetes Care，2009，32:1924-1929.

［3］Sattar N，Preiss D，Murray HM，et al.Statins and risk of incident diabetes:a collaborative meta-analysis of randomised statin trials.Lancet，2010，375:735-742.