肝纤维化临床检测指标现状

冯玉奎

(济南军区青岛第二疗养院检验科，266071)

肝纤维化临床检测指标现状

冯玉奎

(济南军区青岛第二疗养院检验科，266071)

肝纤维化是指肝脏内弥漫性的、细胞外基质的过度沉积。病理学检查是肝纤维化诊断的金标准。同时，肝纤维化血清学检测因创伤小、简便快速成为肝纤维化诊断的发展方向。血清学检测指标主要有细胞外基质成分、胶原酶类和细胞因子三大类，本文就肝纤维化临床检验的血清学指标进行了综述。

肝纤维化；临床检测；血清学检测

肝纤维化是一切慢性肝病的共同病理基础，随着对肝脏超微结构的研究和分子生物学的发展，认为肝纤维化的发生机制是细胞外基质，尤其是胶原在肝内的过度增加和沉积。目前对肝纤维化的诊断方法包括病理学、影像学和血清学诊断三种。肝组织活检是肝纤维化诊断的金指标，但其存在诸多缺点，如肝穿刺的盲目性、肝脏病变的不均一性、取材不够而导致误差；属于有创检查，多数患者不愿接受；不能反复取材进行动态观察。影像学诊断主要是B超和CT，但只有肝纤维化晚期才会出现影像学方面的改变，无法做出早期诊断。血清学诊断是目前应用最为广泛的肝纤维化诊断方法，价格低廉、取材方便，可进行早期诊断和动态观察，血清学指标包括细胞外基质成分、胶原酶类和细胞因子三大类。现就这些诊断方法作一总结。

1 细胞外基质成分

1.1 层粘连蛋白(Laminin，LN) LN是一种细胞外基质非胶原糖蛋白，主要来源于星状细胞，正常肝脏中含量很少，主要分布于血管壁、淋巴管壁和胆管壁等部位，在细胞间粘连、分化和基因表达中起重要作用。肝纤维化时，LN可与其他ECM成分交联，形成基底膜样结构，故此指标可以反映肝窦毛细血管化和汇管区纤维化。目前认为，血清LN可作为诊断早期肝纤维化的指标之一，但非特异性恶性肿瘤和胰腺疾病患者血清LN亦可升高，故LN检测确诊肝纤维化仍有一定争议[1]。

1.2 透明质酸(Hyaluronic acid，HA) HA是一种糖胺多糖，为基质成分之一，由肝星状细胞合成，经血循环到达肝血窦内皮细胞降解。肝脏受损时，HA合成增多，降解减少，血清HA水平增高，是反映肝纤维化最具价值的血清学指标。研究显示，HA与肝纤维化程度的符合率最高，明显优于PCIII、IV-C、LN等[2]。①血清HA在急肝、慢迁肝时轻度升高；慢活肝时显著升高；肝硬化时极度升高。②肝硬化病人血清HA极度升高。③HA水平与血清胆红素、血清谷丙转氨酶、γ-球蛋白呈正相关。④与人血白蛋白、凝血酶原时间呈负相关，故血清HA水平是反映肝损害严重程度、判断有无活动性肝纤维化的定量指标。⑤对慢迁肝与慢活肝的鉴别诊断，慢迁肝HA浓度与正常人无差别，而慢活肝的升高明显，从而有助于估计肝病发展趋势[3-4]。

1.3 Ⅲ型前胶原(TypeⅢ procollagen，PCⅢ) Ⅲ型胶原为正常肝内主要胶原成分，其与Ⅰ型胶原各占33%。在肝纤维化过程中，Ⅰ、Ⅲ型胶原合成增加，降解减少。其中PCⅢ为Ⅲ型胶原的前体，主要由肝星状细胞(HSC)合成[5]。血清PCⅢ含量与肝纤程度一致，并与血清γ-球蛋白水平明显相关。PCⅢ与肝纤维化形成的活动程度密切相关，但无特异性，其他器官纤维化时，PCⅢ也升高。持续PCⅢ升高的慢活肝，提示病情可能会恶化并向肝硬化形成发展，而PCⅢ降至正常可预示病情缓解，说明PCⅢ不仅在肝纤维化早期诊断上有价值，在慢性肝病的预后判断上也有意义，但其在反映肝脏纤维化程度的敏感度尚存在一定的缺陷[6-7]。

1.4 Ⅳ型胶原(TypeⅣ Collagen，Ⅳ-C) Ⅳ-C由内皮细胞合成，是构成基底膜的主要成分。正常肝脏肝小叶Disse间隙无基底膜，Ⅳ-C含量也极少，在肝纤维化早期即可见其增生，与持续沉积的粘连蛋白(LN)形成完整的基底膜，即“肝窦毛细血管化”，可以作为反映早期肝纤维化的指标，其对肝硬化和肝纤维化均有较高的敏感度和特异度[8]。在肝纤维化时Ⅳ-C出现最早，适合于肝纤维化的早期诊断。Ⅳ-C还能反映肝纤维化程度，随着慢迁肝→慢活肝→肝硬化→肝癌病程演病，Ⅳ-C在血清含量逐步升高[9-10]。此外，Ⅳ-C还是药物疗效和预后观察的重要依据，血清Ⅳ-C水平与肝组织学的改变完全一致。

2 胶原酶类

2.1 单胺氧化酶(Monoamine oxidase，MAO) MAO为催化单胺氧化脱氨反应的酶，是临床较早用于肝纤维化诊断的项目。MAO主要来源于线粒体，活性增高与体内结缔组织增生密切相关。当肝脏有假小叶形成就会升高，80%的肝硬化患者MAO增高[11]。如果肝癌患者MAO增高，表明患者同时伴有肝硬化。

2.2 脯氨酰羟化酶(prolyl hydroxylase，PH) PH又称清脯氨酸羟化酶，是胶原合成的重要酶，其活性与纤维生成的刺激有关，在肝细胞损伤之后而胶原增生之前，其活性升高最明显[12-14]。肝纤维化时干细胞内及脂质细胞内PH含量明显增加，可作为肝纤维化活动早期的诊断指标之一。

2.3 脯氨酸肽酶(prolidase，PLD) PLD又称脯肽酶，是体内广泛存在的蛋白水解酶，为富含于肝细胞中的二肽水解酶，即胶原水解酶。PLD是反映体内胶原代谢的良好指标，其血中水平变化与肝损伤程度及肝病慢性化密切相关。文献报道，急性肝炎、重症肝炎、慢性活动性肝炎及肝硬化活动期该酶与谷氨酰氨基转移酶(ALT)均显著升高，而且二者呈正相关，异常率高达85%以上[15-17]。但静止期的慢性肝炎及肝硬化，ALT正常，而PLD显著升高。因此，PLD是急性肝损害与进展性肝纤维化的良好指标。

3 细胞因子类

3.1 血小板源性生长因子 (platelet derived growth factor，PDGF) PDGF是贮存于血小板α颗粒中的一种碱性蛋白质。是低分子量促细胞分裂素，能刺激停滞于G0/G1期的成纤维细胞、神经胶质细胞、平滑肌细胞等多种细胞进入分裂增生周期。该因子由血小板分泌，可促进肌成纤维细胞和贮脂细胞增生及DNA合成，抑制胶原的降解。PDGF是促进肝病患者肝脏纤维增生的细胞因子[18-19]。

3.2 转化生长因子β1 (Thansforming growth factor，TGF-β1)TGF-β1是迄今为止发现的最强的ECM沉淀促进剂，可以通过上调基质成分的转录、翻译和翻译后的步骤、促进基质蛋白和受体的产生、减少MMPs的合成及增加TIMPs的生成等多个环节起作用。随着肝纤维化程度的加深，TGF-β1在组织中的表达逐渐增加，血清水平升高，可用于肝纤维化程度和肝脏受损程度的判断[20]。

4 小结

近年来人们通过上述一些研究已经认识到肝脏纤维化并非一个不可逆的过程，因此临床上迫切需要寻找到能够准确及时反映肝脏纤维化发展程度的指标。肝纤维化的血清学诊断指标的研究已取得了重大进展，一些血清学指标的变化与肝脏损伤、肝纤维化的水平及程度密切相关。然而，能够准确反映肝纤维化的血清学指标，必须具备高度的肝脏特异性以及生物半衰期不受尿液排泄、肝窦内皮细胞摄取和胆汁分泌的影响。现有的指标都无法满足这样的标准，任何一项血清学检查都不能准确鉴别和预测肝纤维化的程度。联合检测可以提高对肝纤维化水平的判断及对肝硬化的诊断，是今后研究的方向。

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1005-619X(2012)12-1110-02

冯玉奎

2012-10-01)