阿托伐他汀短期强化治疗对短暂性脑缺血发作预后的临床研究

苏 静

(泰山医学院附属泰山医院老年二科，山东 泰安 271000)

TIA是缺血性脑卒中的重要前期临床表现，有反复性及可逆性等典型特点。如何控制TIA反复发作对防止缺血性卒中有重要意义。近来几项大规模前瞻性临床试验[1-3]证实：阿托伐他汀减少致死性及非致死性脑卒中，被应用于缺血性脑血管病的一级及二级预防中，阿托伐他汀80mg的剂量也逐渐被认可。但口服阿托伐他汀疗程没有定论，多在2周至3月之间，临床费用高；若在TIA首次发作急性期给予短期强化治疗能否同样改善预后尚待探讨。本文对52例TIA急性期患者口服80mg阿托伐他汀短期治疗1周，随访其3月后临床预后情况。

1 材料与方法

1.1研究对象

病人来源于2009.10-2010.10在我院老年病二科首次确诊为TIA并住院治疗的患者共104例。其中男性61例，女性43例，平均年龄57岁(57.3±6.7)。入选者均符合第4次全国脑血管病学术会议制定的脑血管疾病分类草案所确定的TIA诊断标准[4]。入选者均首次发病且均经过CT或MRI检查未发现脑梗死、出血病灶及颅内占位。并排除有近期感染性疾病，严重的急性心血管疾病，心房颤动，心源性脑栓塞，肝肾及造血系统并发症，或合并其他严重原发性疾病者。

1.2研究方法

将入选者随机分为两组：A组(短期强化组)52例给予阿托伐他汀钙80mg QN口服1周，20mg QN持续；B组(常规组)527例给予阿托伐他汀钙20mg QN长期口服。两组同时给予TIA常规治疗：如抗血小板聚集、改善脑循环、神经保护等。随访3月A、B两组TIA/缺血性脑卒中发病率。

1.3随访情况

随访发病3月后不良反应及复发率。不良反应：肌酶升高，肌溶解(CK超过正常5倍)，肝功能异常(ALT超过正常3倍)，肌无力，脑出血。复发指：再发TIA或(和)发生新发脑卒中。

1.4统计学处理

应用SPSS13.0统计软件进行统计分析。计量资料以均数±标准差表示。计量数据组间比较采用t检验。率的比较采用χ2检验。采用P≤0.05为差异有显著性标准

2 结 果

2.1A、B两组基本临床资料比较,见表1。

表1 两组患者的基本资料对比

两组基本临床资料显示：两组病人年龄；血压水平；冠心病及糖尿病患病率；既往他汀类药物口服史，吸烟率；基础血脂水平等方面没有显著性差异。

2.23月后随访结果

表2 随访结果

3月复发：A组再发TIA 2例(3.8%)，脑卒中 1例(1.9%)。B组再发TIA 4例(7.7%)，脑卒中2例(3.8%)。A组3例(5.8%)与B组6例(11.5%)有显著性差异，P﹤0.05。

2.3不良反应

不良反应：A组：肌无力 2例(3.8%)，肝功异常 1例(1.9%)，肌酶一过性升高1例(1.9%)。B组：肌无力 1 例(1.9%)，肝功异常 1 例(1.9%)。两组均未发生脑出血，肌溶解。A组4例(7.7%)，B组2例(5.8%)，组间无明显差异P﹥0.05。

3 讨 论

微栓塞是TIA发病主要机制之一，如何增强易损斑块的稳定性是减少复发的关键因素。专家推荐对有不稳定动脉粥样硬化斑块证据的缺血性卒中/TIA高危患者，即使胆固醇正常，也要进行他汀类药物治疗[5]。Huisa 等进一步研究后建议将80mg阿托伐他汀作为缺血性脑卒中/TIA二级预防的常规用量[6]。但国内外试验中阿托伐他汀疗程长，临床花费大。若在TIA首次发作急性期给予短期强化治疗能否同样改善预后未有探讨。

近期大量临床试验表明：阿托伐他汀通过降低LDL-c，稳定并逆转颈动脉粥样斑块，抗氧化，降低炎症反应，抑制血小板聚集，修复血管内皮功能及脑神经保护等作用降低再发致死性及非致死性脑卒中[1,2,7,8,9,10]。本研究结果表明对LDL-c达标的TIA患者，给予1次短期强化阿托伐他汀治疗能明显减少3月TIA复发率，且其不良反应率无明显差异。短期80mg阿托伐他汀强化治疗对血脂达标的TIA高危患者是安全有效的。

本研究结果，短期强化组与常规组LDL-c基线水平无明显差异。治疗1周后短期强化组LDL-C降至1.98mg/dl；常规组LDL-C降至2.02mg/dl；3月后短期强化组1.46mg/dl，常规组1.48 mg/dl；两组间LDL-c均无明显差异(P>0.05)。提示降脂并不是阿托伐他汀稳定脑动脉粥样硬化斑块的唯一机制。

hs-CRP是一种低水平炎症标志物，参与动脉粥样斑块发生、发展及破裂的全过程，能预测心、脑血管动脉粥样硬化性疾病的严重程度。Purroy 等发现TIA患者hs-CRP水平与再发缺血性脑血管事件相关[11]。本研究经Pearson分析表明：A、B组两组hs-CRP基础水平与3月复发率呈正相关，相关系数分别为0.836,0.758(P<0.05)。hs-CRP可以作为TIA复发的预测指标。A组患者经80mg阿托伐他汀治疗1周后hs-CRP由3.33 mg/dl降至2.53 mg/dl；而B组20mg治疗1周后hs-CRP由3.34 mg/dl降至3.05 mg/dl；两组治疗后hs-CRP水平有显著统计学意义(P﹤0.05)。1周后A、B两组间hs-CRP值也有明显差异(P﹤0.05)。大剂量阿托伐他汀在短期内能迅速降低hs-CRP水平。hs-CRP水平明显降低的A组3月后TIA复发率为5.8%，明显低于B组11.5%。大剂量阿托伐他汀通过降低hs-CRP减轻斑块炎症反应，快速稳定粥样斑块，减少3月复发率。此作用是独立于降脂作用之外的减少TIA复发的机制之一。追踪hs-CRP水平发现，阿托伐他汀减至20mg维持治疗3月后A组hs-CRP为2.13mg/dl，仍低于B组的2.67mg/dl。虽然两组间无显著性差异，但80mg阿托伐他汀短期强化治疗1周其抗炎作用可能持续至3月。可进一步增大样本量探讨。

通过本文表明阿托伐他汀有较强的抗炎作用，短期强化治疗能迅速减轻炎症反应，稳定斑块，减少TIA复发。首次发作的TIA患者，即使给予充分治疗其3月后仍有5.8%-11.5%的复发率，因此应将这部分患者应视为高危病人；即使LDL-c正常也应给予短期80mg阿托伐他汀作为二级预防的起始治疗量。

[1] AMARENCO P, Boqousslavsky, CALLAHAN A, et al. The stroke prevention by aggressive reduction in cholesterol levels(SPARCL)investigators high-dose atorvastatin after stroke or transient ischemic attack[J]. The New England Journal of Medicine, 2006, 355(6): 549-559.

[2] AMARENCO P, LABREUCHE J, LAVALL E P, et al. Statins in stroke prevention and carotid atherosclerosis: systematic review and up-to-date meta-analysis[J]. Stroke, 2004, 35(12): 2902-2909.

[3] Larry B. Goldstein, Robert Adams, et al.Primary Prevention of Ischemic Stroke[J]. Circulation,2006,(113):873-923.

[4] 中华神经科学会．各类脑血管病诊断要点[J]．中华神经科杂志，1996，29(4)：379-380．

[5] 他汀类药物预防缺血性卒中/短暂性脑缺血发作专家组．他汀类药物预防缺血性卒中/TIA专家建议[J]．中华内科杂志，2007(46)：81-82．

[6] HUISA B N, STEMER A B, ZIVIN J A. Atorvastatin in stroke: a review of SPARCL and subgroup analysis[J]. Vascular Health and Risk Management, 2010, 6(6): 229-236.

[7] Forteza A, Romano JG, Campo-Bastivlo L, et al.High-Dose Atorvastatin Ehances Impaired Cerebral Vasomotor Reactivity[J]. Stroke Cerebrovasc, 2011 Feb 18.

[7] FORTEZA A, ROMANO J G, CAMPO-BUSTILLO I, et al. High-Dose atorvastatin enhances impaired cerebral vasomotor reactivity[J]. Journal of Stroke and Cerebrovascular Diseases : the Official Journal of National Stroke Association, 2011(1): 18.

[8] LAMPL Y, LORBERBOYM M, GILAD R, et al. Early outcome of acute ischemic stroke in hyperlipidemic patients under atorvastatin versus simvastatin[J]. Clinical Neuropharmacology, 2010, 33(3): 129-134.

[9] CORTELLARO M, COFRANCESCO E, ARBUSTINI E, et al. Atorvastatin and thrombogenicity of the carotid atherosclerotic plaque: the ATROCAP study[J]. Thrombosis and Haemostasis, 2002, 88(1): 41-47.

[10] SMILDE T J, VAN WISSEN S, WOLLERSHEIM H, et al. Effect of aggressive versus conventional lipid lowering on atherosclerosis progression in familial hypercholesterolaemia (ASAP): a prospective, randomised, double-blind trial[J]. Lancet, 2001, 357(9256): 577-581.

[11] PURROY F, MONTANER J, MOLINA C A, et al. C-reactive protein predicts further ischemic events in transient ischemic attack patients[J]. Acta Neurologica Scandinavica, 2007, 115(1): 60-66.