遗传性和散发性甲状腺髓样癌的临床特点

徐 徕，赵玉沛，王维斌，张太平，廖 泉，陈 革，周 立，舒 红

中国医学科学院 北京协和医学院 北京协和医院基本外科，北京 100730

遗传性和散发性甲状腺髓样癌的临床特点

徐 徕，赵玉沛，王维斌，张太平，廖 泉，陈 革，周 立，舒 红

中国医学科学院 北京协和医学院 北京协和医院基本外科，北京 100730

目的探讨遗传性甲状腺髓样癌 (HMTC)和散发性甲状腺髓样癌 (SMTC)的临床病理特征。方法回顾性分析1980年7月至2011年5月期间北京协和医院收治的78例甲状腺髓样癌患者的临床资料，将其分为HMTC和SMTC两组，比较两组的临床病理特征及预后。结果78例甲状腺髓样癌中，23例 (29.5%)为HMTC，55例(70.5%)为SMTC。HMTC组发病年龄明显小于SMTC组 (P＜0.01)，且术前及术后降钙素水平明显低于SMTC组 (P＜0.01)。与SMTC组相比，HMTC组肿瘤直径更小 (P＜0.05)，肿瘤多灶性的比例更高 (P＜0.05)。HMTC组仅1例患者于术后314.7个月死于多发骨转移，10年总生存率明显高于SMTC组 (P＜0.05)。结论HMTC患者的预后明显优于SMTC患者。

甲状腺肿瘤;甲状腺髓样癌;遗传型;2型多发内分泌肿瘤

甲状腺髓样癌 (medullary thyroid carcinoma，MTC)是一种少见的起源于滤泡旁C细胞的恶性肿瘤，占甲状腺肿瘤的5% ～10%［1］;约70% ～80%的甲状腺髓样癌为散发性甲状腺髓样癌 (sporadic medullary thyroid carcinoma，SMTC)，20% ～30% 为遗传性甲状腺髓样癌 (hereditary medullary thyroid carcinoma，HMTC)。HMTC是2型多发内分泌肿瘤(multiple endocrine neoplasia type 2，MEN2)的一种表现，若MTC合并嗜铬细胞瘤及甲状旁腺功能亢进为MEN2A型，若MTC合并嗜铬细胞瘤、多发黏膜神经瘤及马方综合征则为MEN2B型，或者仅有MTC家族史的患者则为家族型甲状腺髓样癌 (familial medullary thyroid carcinoma，FMTC)［2-3］。HMTC 是一种常染色体显性遗传疾病，具有原癌基因RET突变［4］。一些研究表明，HMTC和SMTC的临床病理特征以及预后都存在很多不同，但国内尚缺乏大宗报道。本研究总结了78例MTC患者的临床病理特征及预后，以期为今后的临床诊断和治疗提供帮助。

对象和方法

对象 1980年7月至2011年5月在北京协和医院收治的78例经组织病理证实为MTC的患者，其中，男44例，女34例，中位年龄43.5岁 (14～69岁)，病程1周～15年。78例患者共进行了106次手术，其中23例 (29.5%)为 HMTC，55例 (70.5%)为SMTC。在23例HMTC中，20例为MEN2A型，3例为MEN2B型。20例患者合并有肾上腺嗜铬细胞瘤，15例患者以嗜铬细胞瘤为首发疾病表现，5例患者合并甲状旁腺功能亢进症。术后分期根据病理标本判断，TNM分期标准参考国际抗癌联盟 (Union for International Cancer Control，UICC)第6版甲状腺癌分期标准［5］。常规推荐所有MTC患者及一级亲属进行RET突变基因检测，但由于此项目费用不在医疗保险范围内，只有少部分患者行RET突变基因检测，故本研究主要依靠详细的家族史以及患者本人及亲属的生化指标来区分SMTC和HMTC。

治疗方法和随访 术前检测血清降钙素、血钙、甲状旁腺激素和尿儿茶酚胺水平以除外伴行的甲状旁腺功能亢进症和嗜铬细胞瘤等其他内分泌肿瘤。行甲状腺及颈部B超检查以明确甲状腺病变以及有无颈部淋巴结转移，行腹部B超或CT扫描以明确有无远处转移。对于HMTC患者，20例合并肾上腺嗜铬细胞瘤的患者中，14例在MTC之前或者同期诊断的患者均先切除肾上腺嗜铬细胞瘤后再行MTC切除术，另外6例在明确诊断MTC时尚未出现嗜铬细胞瘤的患者，其中4例在随访时切除肾上腺嗜铬细胞瘤，另2例患者拒绝行手术治疗。合并甲状旁腺功能亢进的患者在行甲状腺切除术同期切除增生的甲状旁腺组织。

在1993年以前以及在外院接受初次治疗的小部分患者当肿瘤限于一侧腺叶时行患侧腺叶次全切除，其余患者当肿瘤局限于一侧腺叶时行患侧腺叶+峡部切除，靠近峡部时行双侧甲状腺部分切除。2005年以后收治的MTC患者多行甲状腺全切除术。误切正常的甲状旁腺后在冰冻组织病理诊断明确组织来源后将甲状旁腺组织移植于同侧胸锁乳突肌中。此外，在切除甲状腺原发肿瘤的同时清扫患者气管食管沟的淋巴结组织，对于术中发现或者术前B超证实有颈部淋巴结转移者行改良颈部淋巴结清扫术。11例患者接受术后放疗，3例肝转移患者行介入化疗，应用氟尿嘧啶+表柔比星。

随访截止日期为2011年9月，中位随访时间74.8个月 (4.0～314.3个月)，失访4例。术后随访监测血清降钙素和癌胚抗原 (carcino-embryonic antigen，CEA)以及行颈部B超检查。复发病灶评估后再次行手术切除。

统计学处理 采用SPSS 13.1统计软件，计量资料之间差异的比较采用t检验，计数资料之间差异的比较采用χ2检验，生存分析采用Kaplan-Meier法和Log-rank检验模型，多因素分析采用Cox回归模型，P＜0.05为差异有统计学意义。

结 果

人口学特征 HMTC组患者确诊时年龄明显小于SMTC组 ［(36.4±13.5)岁比(46.6±11.2)岁，P＜0.01］，HMTC 组男性患者较多 (男∶女 =2.8∶1)。HMTC组术前血清降钙素水平明显低于SMTC组［(850.4±110.2)ng/L比(1450.4±118.3)ng/L，P＜0.01］。在SMTC组，临床表现为颈部肿物30例，颈部淋巴结肿大6例，查体发现甲状腺肿物16例，伴有水样腹泻7例，声音嘶哑4例，呼吸困难2例，吞咽困难1例，心悸、颜面潮红4例。在HMTC组，临床表现为颈部肿物6例，查体发现甲状腺肿物10例，伴有水样腹泻2例，呼吸困难3例，心悸1例，骨痛1例。14例HMTC患者以嗜铬细胞瘤的表现为疾病首发症状。SMTC组中，24例 (43.6%)患者行双侧甲状腺切除术，23例 (41.8%)行患侧腺叶加峡部切除术，8例 (14.6%)仅行患侧腺叶切除术;38例(69.1%)同期行颈部淋巴结清扫术。HMTC组中，11例 (47.8%)患者行双侧甲状腺全切除术，12例(52.2%)行患侧腺叶加峡部或者对侧大部切除术;14例 (60.9%)同期行颈部淋巴结清扫术。两组患者在手术操作上差异无统计学意义 (P＞0.05)。SMTC组中，Ⅰ期17例，Ⅱ期9例，Ⅲ期6例，Ⅳ期23例;HMTC组中，Ⅰ期10例，Ⅱ期1例，Ⅲ期3例，Ⅳ期9例;两组患者TNM分期分布相似 (P＞0.05)。

肿瘤病理特征 SMTC组的肿瘤直径明显大于HMTC组 (21 mm比4.3 mm，P＜0.05)，HMTC组中肿瘤多病灶的比例高于SMTC组 (56.5%比29.1%，P＜0.05)。两组患者在肿瘤包膜侵犯和血管侵犯方面相似。SMTC组患者神经侵犯的比例更高 (12.7%比4.3%，P＞0.05)，淋巴结转移的比例也更高(50.0%比28.6%，P＞0.05)，但差异均无统计学意义。

生存分析 HMTC组仅1例患者于术后314.7个月死于多发骨转移，10年生存率明显高于SMTC组患者 (100%比80.2%，P＜0.05)(图1)。SMTC和HMTC两组10年无病存活率 (54.2%比50.9%，P＞0.05)和总的局部复发率 (30.4%比41.2%，P＞0.05)差异无统计学意义。SMTC组患者较HMTC组患者更有易发生远处转移的趋势，但差异无统计学意义 (21.6%比4.3%，P=0.09)。截至最后一次随访，与SMTC组相比，HMTC组血清降钙素的水平更低［(1585.4±129.5)ng/L比 (410.8±133.2)ng/L，P＜0.01］。

讨 论

图1 遗传性甲状腺髓样癌 (实线)及散发性甲状腺髓样癌(虚线)两组患者总生存曲线Fig 1 Overall survival for hereditary medullary thyroid carcinoma group(black solid line)and sporadic medullary thyroid carcinoma group(black dashed line)

MTC与起源于甲状腺滤泡细胞的其他恶性肿瘤有显著区别，其恶性程度介于分化型甲状腺癌和未分化型甲状腺癌之间，呈浸润性生长，早期即转移至颈部区域淋巴结。MTC虽然仅占甲状腺恶性肿瘤的5%～10%，但是却占据了甲状腺癌相关死亡的13.4%［1］。在所有MTC中，约25%的患者具有遗传背景，根据不同的临床表现将其分为3种不同类型［3，6］。Steiner等［7］在 1968 年首先提出了 MEN2 的概念，除了MTC外，家族成员中至少有1人还同时患有嗜铬细胞瘤和/或甲状旁腺功能亢进症，而且50%～80%的MEN2患者为双侧肾上腺嗜铬细胞瘤，它们与MTC同时或者异时被检出［6］。因此，在诊断MTC的同时确定患者是否同时存在嗜铬细胞瘤十分重要，以免嗜铬细胞瘤分泌大量的儿茶酚胺威胁生命，特别是具有MEN2A家族史的患者，在病程中患有嗜铬细胞瘤的风险为50%，所以嗜铬细胞瘤切除术应在切除MTC之前进行。MEN2A是HMTC的主要类型，约占65%～75%。如果家族中多个成员都仅患有 MTC，则为 FMTC，占所有 HMTC的10% ～20%［3，6］。在本研究中，MEN2A 占 HMTC 患者的87%(20/23)，18例伴有肾上腺嗜铬细胞瘤，12例与MTC同时诊断，都在MTC切除术之前先行切除，2例先于MTC出现，4例在MTC术后出现，12例(66.7%)为双侧肾上腺嗜铬细胞瘤，这些与文献报道相一致［3-4］。其中5例患有原发性甲状旁腺功能亢进症，均在切除原发病灶的同时一并切除增生的甲状旁腺组织，术后均无难以控制的低钙性抽搐。HMTC的另一种类型MEN2B(约占10%左右)同样也有50%的可能患有嗜铬细胞瘤，本研究中3例MEN2B患者有2例合并嗜铬细胞瘤。MEN2B中的MTC较其他HMTC差，更易发生远处转移［3］，因此早期诊断对于治愈这类患者就更为重要，其马凡氏体型以及黏膜神经节瘤病是重要特征。在本研究中，唯一1例HMTC死亡患者也是MEN2B型患者。

HMTC的发病年龄较SMTC早10～20岁，男女发病率无明显差异［3，8］。本组HMTC组患者的发病年龄也明显早于HMTC组，男性明显多于女性。在HMTC中一部分患者以恶性高血压等嗜铬细胞瘤表现为首发症状，大部分患者以甲状腺结节就诊，由于50%～80%患者在就诊时已存在淋巴结转移，因此颈部肿大淋巴结也是常见首发症状，超声检查是重要检查手段［9］。有研究认为细针穿刺细胞学检查(fine-needle aspiration cytology，FNAC)，特别是在超声引导下穿刺是另一项高敏感性的确诊手段［10］，但在本研究中，12例患者术前行FNAC，仅5例明确诊断为髓样癌，2例找到可疑瘤细胞，5例为滤泡上皮增生。在42例行术中冰冻组织病理检查的病例中，38例 (90.5%)明确诊断为MTC或甲状腺癌，故笔者认为术中常规冰冻组织病理检查可能是诊断MTC的有效方法。

甲状腺滤泡旁细胞分泌的降钙素是诊断MTC和监测术后复发的高度特异标记物，且肿瘤的发展与降钙素增高程度存在明显联系［8，11］。在本研究中，HMTC组术前降钙素水平明显低于SMTC组患者，而且术后随访其降钙素水平也明显低于SMTC组。这些可能提示HMTC患者髓样癌发展较慢，最终导致两组患者总体预后的不同。MTC对放疗、放射性碘以及化疗的敏感性都较差，所以手术切除是治疗的主要手段。由于HMTC较SMTC具有更高比例的多灶性病变，因此HMTC患者行双侧甲状腺全切没有争议，而对于局限于一侧腺叶的SMTC，对原发灶的切除范围存在不同意见，大多数国外研究认为即使是SMTC依然可能存在多灶性病变 (10%～20%)，因此主张行甲状腺全切除［12-13］，也有研究主张行甲状腺腺叶+峡部切除［14］。在本研究中，SMTC组未行甲状腺全切的31例患者中14例 (45.2%)需行再次手术，而在行甲状腺全切的24例患者中仅4例(16.7%)因淋巴结转移病灶再次行手术，此外再考虑29.1%的SMTC患者病灶为多灶性，故笔者认为无论是SMTC还是HMTC都应行甲状腺全切术。由于约一半的患者在确诊为MTC时已经出现淋巴结转移，大部分集中在中央组淋巴结［12］，因此至少应行中央组淋巴结清扫，对于术中发现或者术前超声明确淋巴结转移者则应加行侧方淋巴结清扫。

［1］Gilliland FD，Hunt WC，Morris DM，et al.Prognosticv factors

for thyroid carcinoma:a population-based study of 15，698 cases from the Surveillance，Epidemiology and End Results(SEER)program，1973-1991 ［J］.Cancer，1997，79(3):564-573.

［2］Brandi ML，Gagel RF，Angeli A，et al.Guidelines for diagnosis and therapy of MEN type 1 and type 2［J］.J Clin Endocrinol Metab，2001，86(12):5658-5671.

［3］Gimm O，Sutter T，Dralle H.Diagnosis and therapy of sporadic and familial medullary throid carcinoma［J］.J Cancer Res Clin Oncol，2001，127(3):156-165.

［4］Mulligan LM，Kwok JB，Healey CS，et al.Germ-line mutations of the RET proto-oncogene in multiple endocrine neoplasia type 2A［J］.Nature，1993，363(6428):458-460.

［5］Sobin LH，Wittekind CH.UICC:TNM classification of malignant tumors［M］.New York:Wiley-Liss，2002.

［6］Raue F，Kotzerke J，Reinwein D，et al.Prognostic factora in medullary thyroid carcinoma:evalution of 741 patients from the German Medullary Thyroid Carcinoma Register［J］.Clin Investig，1993，71(1):7-12.

［7］Steiner AL，Goodman AD，Powers SR，et al.Study of a kindred with pheochromocytoma，medullary thyroid carcinoma，hyperparathymidism and Cushing's disease:multiple endocrine neoplasia，type 2［J］.Medicine(Baltimore)，1968，47(5):371-409.

［8］Abraham DT，Low TH，Messina M，et al.Medullary thyroid carcinoma:long-term outcomes of surgical treatment［J］.Ann Surg Oncol，2011，18(1):219-225.

［9］蔡胜，欧阳云淑，李健初，等.超声对甲状腺髓样癌的诊断价值 ［J］.中国超声医学杂志，2008，24(12):1071-1075.

［10］Collins BT，Cramer HM，Tabatowski K，et al.Fine-needle aspiration of medullary carcinoma of the thyroid.Cytomorphology， immunocytochemistry， and electron microscopy［J］.Acta Cytol，1995，39(5):920-930.

［11］Hyer SL，Vini L，A'Hern R，et al.Medullary thyroid cancer:multivariate analysis of prognostic factors influencing survival［J］.Eur J Surg Oncol，2000，26(7):686-690.

［12］Lundgren CI，Delbridg L，Learoyd D，et al.Surgical approach to medullary thyoid cancer［J］.Arq Bras Endocrinol Metabol，2007，51(5):818-824.

［13］Moo-Young TA，Traugott AL，Moley JF.Sporadic and familial medullary thyroid carcinoma:state of the art［J］.Surg Clin North Am，2009，89(5):1193-1204.

［14］张再兴，李正江，唐平章，等.甲状腺髓样癌的外科治疗及预后分析 ［J］.中华耳鼻喉头颈外科杂志，2011，46(3):209-213.

Clinical Characteristics of Hereditary and Sporadic Medullary Thyroid Carcinoma

XU Lai，ZHAO Yu-pei，WANG Wei-bin，ZHANG Tai-ping，LIAO Quan，CHEN Ge，ZHOU Li，SHU Hong

Department of General Surgery，PUMC Hospital，CAMS and PUMC，Beijing 100730，China

ZHAO Yu-peiTel:010-69156007，E-mail:zhao8028@263.net

ObjectiveTo study the clinical characteristics and outcomes of the hereditary medullary thyroid carcinoma(HMTC)and the sporadic medullary thyroid carcinoma(SMTC).MethodsThe clinical data of 78 patients with medullary thyroid carcinoma who underwent surgery in our hospital between July 1980 and May 2011 were retrospectively analyzed.ResultsOf these 78 patients，there were 23 HMTC cases and 55 SMTC cases.The HMTC group was significantly younger age of onset［(36.4±13.5)yearsvs.(46.6±11.2)years，P＜0.01］and a lower pre/post-operative serum calcitonin levels［(850.4±110.20)ng/Lvs.(1450.4±118.3)ng/L，P＜0.01 and(410.8±133.2)ng/Lvs.(1585.4±129.5)ng/L，P＜0.01］than the SMTC group.In addition，the mean tumor diameter was also significantly smaller in the HMTC group(14.3 mmvs.21.0 mm in SMTC group，P＜0.05).Tumor multifocality was seen in a significantly higher proportion of HMTC cases compared with the SMTC cases(56.6%vs.29.1%，P＜0.05).The overall 10-year survival was 100%in HMTC group and 80.2%in SMTC group(P＜0.05).ConclusionHMTC has a better prognosis than SMTC.

tyriod neoplasms;medullary thyroid carcinoma;hereditary;multiple endocrine neoplasia 2

Acta Acad Med Sin，2012，34(4):401-404

赵玉沛 电话:010-69156007，电子邮件:zhao8028@263.net

R6

A

1000-503X(2012)04-0401-04

10.3881/j.issn.1000-503X.2012.04.017

2011-10-17)

·论 著·