乙醛脱氢酶2、细胞色素P4502E1-RsaI基因多态性和饮酒与口腔鳞状细胞癌发病风险的关系

郭李柯，张超贤，郭晓凤

新乡医学院第一附属医院 1口腔内科 2消化内科，河南卫辉 453100 3杭州市第六人民医院肝病科，杭州 310014

乙醛脱氢酶2、细胞色素P4502E1-RsaI基因多态性和饮酒与口腔鳞状细胞癌发病风险的关系

郭李柯1，张超贤2，郭晓凤3

新乡医学院第一附属医院1口腔内科2消化内科，河南卫辉 4531003杭州市第六人民医院肝病科，杭州 310014

目的探讨乙醛脱氢酶2(ALDH2)、细胞色素P4502E1-RsaI(CYP2E1-RsaI)基因多态性和饮酒与口腔鳞状细胞癌 (OSCC)发病之间的关系。方法采用病例-对照研究方法，以320例OSCC患者及320名健康体检者的外周血白细胞为样本，应用聚合酶链反应 (PCR)技术分析ALDH2和CYP2E1-RsaI基因多态性。结果ALDH2变异基因型和CYP2E1-RsaI突变纯合型 (c2/c2)频率分布在OSCC组分别为70.94%和39.06%，在对照组分别为43.44%和20.62%，差异均有统计学意义 (P均 ＜0.01)。ALDH2变异基因型 (OR=3.178，95%CI=1.917～4.749)和CYP2E1-RsaI(c2/c2)者 (OR=2.467，95%CI=1.783～4.045)患OSCC的风险均显著增加。基因突变协同分析发现，ALDH2变异基因型/CYP2E1-RsaI(c2/c2)在OSCC和对照组的分布频率分别为32.19%和6.25%，差异有统计学意义 (P＜0.01)。ALDH2变异基因型/CYP2E1-RsaI(c2/c2)患OSCC的风险显著增加 (OR=9.792，95%CI=3.583～12.472)。OSCC组的饮酒率显著高于对照组 (OR=2.861，95%CI=1.541～4.781，P＜0.01)，ALDH2变异基因型及CYP2E1-RsaI(c2/c2)与饮酒有协同作用 (OR=41.152，95%CI=19.903～67.551)。结论ALDH2和CYP2E1-RsaI基因多态性和饮酒均是OSCC的易患因素，基因和饮酒的协同作用可明显提高OSCC的发病风险。

口腔鳞状细胞癌;乙醛脱氢酶2;细胞色素P4502E1-RsaI;多态性;饮酒

口腔鳞状细胞癌 (oral squamous cell carcinoma，OSCC)是口腔颌面部最常见的恶性肿瘤，发病率在全身恶性肿瘤中占第6位，其治疗技术在逐步提高，如口腔颌面部缺损修复技术的日趋完善，使一部分晚期肿瘤可以切除，且保证了手术切除的范围，放化疗方案也逐步改进，但5年生存率却没有显著提高，5年总生存率一般为50%左右［1-2］。OSCC的发病同多数恶性肿瘤一样，是环境因素与遗传因素共同作用的结果，迄今为止病因尚不明确，饮酒被认为是OSCC的重要危险因素。饮酒者OSCC的发病率随饮酒量、饮酒频率、持续时间的增加而上升［3-4］。动物学研究发现，乙醇本身不是一种致癌剂，而乙醇代谢产物乙醛却具有明显致癌作用。相关研究发现，乙醛与人类肿瘤发生存在一定关系［5-6］，通常情况下人体摄入的乙醇在肝脏中乙醇脱氢酶作用下变成乙醛，乙醛再被乙醛脱氢酶催化成乙酸，若长期大量饮酒致体内乙醛生成过多或人体内乙醛脱氢酶(aldehyde dehydrogenase，ALDH)缺乏或活力下降都将导致体内乙醛聚集。同大多数化学致癌物一样，乙醛仅是前致癌物，不能直接起致癌作用，需经Ⅰ相代谢酶如CYP2E1、CYP1A1等活化为终致癌物后起作用。编码ALDH和Ⅰ相代谢酶的某些基因具有多态性，即具有多个等位基因，不同等位基因编码的酶活性有差异。代谢酶基因的多态性可使机体清除或活化外源性致癌物的能力有所不同，导致基因稳定性和细胞癌变率有所改变，这是决定机体肿瘤易感性的一个重要因素。代谢酶基因多态性与饮酒相关性肿瘤 (如肝癌、胃癌)的关系是近年来国内外研究热点［7-8］，但关于OSCC与代谢酶基因多态性相关性研究国内鲜见报道，本研究通过对320例OSCC患者饮酒和乙醛脱氢酶2(aldehyde dehydrogenase 2，ALDH2)及代谢酶细胞色素P4502E1-RsaI(CYP2E1-RsaI)基因多态性调查，探讨了饮酒和ALDH2、CYP2E1-RsaI基因多态性与OSCC的相关性，以期为OSCC病因研究和遗传易感性研究提供依据。

对象和方法

对象 2007年6月至2010年5月在新乡医学院第一附属医院口腔科收治的OSCC患者320例，病理学确诊均为原发性OSCC，其中，男212例，女108例，平均年龄 (54.4±7.8)岁;对照组320例为健康体检人群，体检显示无肿瘤及遗传性疾病，其中，男211人，女109人，平均年龄 (54.4±3.5)岁;两组在年龄、性别、民族和籍贯等方面差异均无统计学意义 (P均＞0.05)。饮酒状况由饮酒指数 (drinking index，DI)来估计，DI表示每天饮酒两数×饮酒年数。

样本采集 取静脉血2～3 ml，置于乙二胺四乙酸钠抗凝管中，分离白细胞层。采用QIAampDNA提取试剂盒 (德国QIAgen公司)提取白细胞DNA，DNA置-30℃低温冰箱保存备用。

ALDH2多态性分析 采用PCR-RFLP引物序列:Y3:5'-CCCTTTGGTGGCTAGAAGATG-3'， Y4:5'-CCACACTCACAGTTTTCTCTT-3'。扩增片段为91 bp。PCR 扩增体系为 25 μl，内含 1 μl DNA，1 μmol/L 引物，0.25 mmol/L 4×dNTP，0.25 mmol/L MgCl2，1 U Taq酶 (宝生生物工程有限公司)，以及2.5 μl 10×Buffer。扩增条件为:95℃预变性10 min，然后进行35个循环 (95℃ 1 min，58℃ 2 min，72℃ 1 min)，最后72℃延伸5 min。扩增后取PCR产物3 μl，加入5 UMboⅡ限制性内切酶 (宝生生物工程有限公司)及与内切酶相配套使用的10×buffer，总量为10 μl，37℃消化2.5 h。酶切产物的电泳分离与结果判断:取酶切产物8 μl，15%聚丙烯酰胺凝胶电泳，溴乙锭染色，紫外灯照射观察结果，谷氨酸纯合型ALDH21(G/G)-55 bp，谷氨酸赖氨酸杂合型ALDH21*2(G/L)-65 bp/55bp，赖氨酸纯合型ALDH22(L/L)-65 bp。

CYP2EI-RsaI多态性分析 采用美国ABI公司的Gene Amp9700型PCR扩增仪进行PCR扩增，PCR-RFLP方法检验CYP2El基因RsaI多态性。参照文献报道设计引物序列［9-10］。CYP2E1基因RsaI位点上、下游引物序列为:5'-TTCATTCTGTCTTCTAACTGG-3'， 5'-CCAGTCGAGTCTACATTGTCA-3'。 PCR 反应体系总体积各为25 μl，含10×PCR反应缓冲液2.5 μl、25 mmol/L MgC122 μl、2 mmol/L 4 × dNTP 2.5 μl、基因组 DNA 3 μl、5 U/μl Taq DNA 聚合酶0.3 μl、20 μmol/L Rsa 位点引物 0.5 μl，加双蒸水补充总体积至25 μl。PCR反应条件为:94℃预变性4 min;94℃ 1 min、63℃ 1 min、72℃ 1 min，35个循环;72℃延伸10 min。PCR扩增产物经限制性内切酶RsaI酶切后，于琼脂糖凝胶电泳分析基因型。CYP2E1基因RsaI酶切位点扩增片段长度为410 bp，扩增产物经RsaI内切酶消化后分为3种基因型:纯合子野生型 (cl/c1)、杂合子型 (cl/c2)、纯合子突变型 (c2/c2)。其中cl/c1型可被RsaI内切酶完全酶切，凝胶电泳可见360、50 bp 2条条带，cl/c2型可被RsaI内切酶部分酶切，可见360、50、410 bp 3条条带，c2/c2型不能被RsaI内切酶酶切，只见410 bp 1条条带。

统计学处理 采用SPSS 11.0统计软件包，分别计算OSCC组和对照组的ALDH2和CYP2E1-RsaI基因型分布，采用四格表χ2检验组间差异;非条件Logistic回归模型计算各基因型OSCC风险的调整OR值及其95%可信区间 (95%CI)，Logistic回归模型计算ALDH2和CYP2E1-RsaI之间的联合作用及两者与饮酒的联合作用，P＜0.05为差异有统计学意义。

结 果

ALDH2、CYP2E1-RsaI基因型分布情况及两者与OSCC易感性的协同分析结果 OSCC组与对照组ALDH2(Non-G/G)者的比率分别为70.94%和43.44%，差异有统计学意义 (P＜0.01);CYP2E1-RsaI(c2/c2)者的比率分别为39.06%和20.62%，差异亦有统计学意义 (P＜0.01)(表1)。协同分析结果显示，ALDH2(Non-G/G)/CYP2E1-RsaI(c2/c2)在OSCC组占32.19%，而对照组仅占6.25%，基因组合ALDH2(Non-G/G)/CYP2E1-RsaI(c2/c2)的OSCC患病比例是ALDH2(G/G)/CYP2E1-RsaI(Non-c2/c2)的9.792倍，两个基因型之间存在协同作用 (表2)。

OSCC易感性与饮酒的相关分析结果 OSCC组和对照组分别有209例 (65.3%)和127人(39.7%)饮酒，差异有统计学意义 (OR=2.861，95%CI=1.541～4.781，P＜0.01)。OSCC组320例患者中，54例 (16.9%)DI≤60，155例 (48.4%)DI＞60;对照组320人中，86人 (26.9%)DI≤60，41人(12.8%)DI＞60;DI＞60较 DI≤60组更易患 OSCC(OR=6.021，95%CI=3.957～8.405，P＜0.01)。

ALDH2和CYP2E1-RsaI基因型和饮酒与OSCC易感性的协同分析结果 OSCC组和对照组携带ALDH2(Non-G/G)/CYP2E1-RsaI(c2/c2)的饮酒者比率分别为30.31%和1.87%，携带ALDH2(Non-G/G)/CYP2E1-RsaI(Non-c2/c2)的饮酒者比率分别为14.69%和1.87%，差异均有统计学意义 (P均＜0.01)(表3)。DI与ALDH2/CYP2E1-RsaI和OSCC易感性的协同分析结果显示，ALDH2(Non-G/G)/CYP2E1-RsaI(c2/c2)/DI＞60组合的患病比例是ALDH2(G/G)/CYP2E1-RsaI(Non-c2/c2)/DI≤60组合的350.313倍 (表4)。

表1 两组ALDH2和CYP2E1-RsaI基因型的多态性分布 (n=320)Table 1 Distribution of polymorphisms of ALDH2，CYP2E1-RsaI genotypes in two groups(n=320)

表2 ALDH2和CYP2E1-RsaI基因型与OSCC易感性的协同分析结果 (n=320)Table 2 Combined analysis of ALDH2 and CYP2E1-RsaI genotypes in relation to OSCC(n=320)

讨 论

ALDH是人体内代谢乙醛生成乙酸的酶，ALDH2是由ALDH2基因编码，该基因在染色体上的位置为12q24，ALDH2基因由13个外显子构成，编码的酶蛋白肽链由500个氨基酸残基组成。在ALDH同工酶中，ALDH2的Km值最小，即在体内把底物乙醛催化变成乙酸的能力最强。在人群中，由于ALDH2基因第12外显子内第487密码子有1个突变位点，出现碱基置换，即G(鸟嘌呤)→A(腺嘌呤)，这样造成密码子改变导致氨基酸改变，即GAA(谷氨酸Glu)*→AAA(赖氨酸Gys)。处于该酶活性中心的谷氨酸变成赖氨酸后，该酶催化能力失活。这样ALDH2基因就有两个等位基因，具有催化活性的野生型称为ALDH21，催化能力失活的变异型称为ALDH22。由于遗传，在人群中该酶基因型出现3种情况，具有正常催化活性的纯合子型ALDH21*1(G/G)，催化活性下降的杂合子型ALDH21*2(G/L)，失去催化活性的纯合子型ALDH22*2(L/L)［11］。后两种基因型可引起相应的ALDH2表达缺失或活性降低，导致机体乙醛集聚，从而增加特定肿瘤发病率。国内外研究证明ALDH2基因多态性与多种肿瘤风险相关［12-13］。本研究发现ALDH2(Non-G/G)与OSCC的发生有关，OSCC组与对照组比较差异有统计学意义，携带ALDH2(Non-G/G)基因者患OSCC的风险高于携带ALDH2(G/G)的个体，与其他针对恶性肿瘤和ALDH2基因多态性关系的研究结论相符。

表3 ALDH2/CYP2E1-RsaI基因型和饮酒与OSCC易感性的协同分析结果Table 3 Combined analysis of genotypes of ALDH2/CYP2E1-RsaI and drinking status on OSCC susceptibility

表4 ALDH2/CYP2E1-RsaI基因型和饮酒指数与OSCC易感性的协同分析结果Table 4 Combined analysis of genotypes of ALDH2/CYP2E1-RsaI and drinking index on OSCC

大多数环境致癌物在体内都需要代谢激活后才有致癌性，乙醛同样需要经过体内I相代谢酶的活化。CYP2E1是重要的I相代谢酶之一，CYP2E1基因定位于10q24.3-qter，由9个外显子和8个内含子共11 413个碱基组成，其cDNA长度为1497 bp。近来研究显示，CYP2E1基因存在6个限制性酶切位点，包括 TaqI、DraI、RsaI、MSPIRFLP以及位于5'转录调控区连锁的PastI和RasI RFLP位点，但只有位于第6内含子的DraI和5'非编码区的RsaI位点的多态性可影响CYP2E1的表达［14-15］。DraI多态性发生在内含子6，包括野生基因型DD、杂合基因型DC和纯合突变基因型CC 3种基因型，该位点的变化不会造成氨基酸序列和蛋白质结构的改变，其对CYP2E1酶活性的影响目前尚不清楚。RsaI多态位点位于CYP2E1基因的转录调节区，它的纯合野生基因型、杂合基因型和纯合突变基因型分别被称为c1/c1基因型、cl/c2基因型和c2/c2基因型。CYP2E1的转录激活区域位于5'端，而RasI多态位点正好位于转录因子HNF1结合区域，可能影响基因的表达水平［16］。国内外已有研究认为，RsaI位点的多态性与食管癌、胃癌和肝癌等肿瘤的易感性有关，目前多数研究认为CYP2E1-RsaI(c1/c1)基因是食管癌、胃癌等肿瘤的易感基因，可增加c1/c1基因型者患癌的风险性，但CYP2E1基因多态性与肝癌易感性的关系研究结果不尽相同，并存CYP2E1基因多态性与肝癌易感性无关论、CYP2E1-RsaI(c1/c1)易感基因论、CYP2E1-RsaI(c2/c2)易感基因论等多种报道［17-19］。本研究结果发现，CYP2E1-RsaI(c2/c2)基因型者发生OSCC的风险显著增加。这种不一致可能是不同地区环境差异所致，也可能是不同的环境因素与遗传因素相互作用产生了不同结果。相关研究另有报道认为，c1基因型的酶活性高于c2基因型，因此，c1/c1基因型者体内CYP2E1活性高，可产生更多的活性致癌物。另有研究显示，RsaI位点基因多态性影响基因的转录调节，从mRNA的水平影响CYP2E1表达，c2等位基因使得CYP2E1转录增加，促进CYP2E1酶的合成，从而激活氧化应激，使ERKl/2磷酸化并通过EGRF/c-Raf产生信号传导，不仅可增加氧化性损伤，而且可促进前致癌物向致癌物的转化［20-22］，是c1等位基因提高酶活性占优势还是c2等位基因促进酶转录占优势在不同环境、不同种族人群中的表现可能存在差异，这决定了CYP2E1-Rsa1基因多态性与患癌风险性研究结果的不一致，具体机制有待进一步研究。

本研究结果显示，兼有ALDH2(Non-G/G)与CYP2E1-RsaI(c2/c2)型者OSCC的发生率是兼有ALDH2(G/G)和CYP2E1-RsaI(Non-c2/c2)型者发生率的9.792倍，说明ALDH2(Non-G/G)与CYP2E1-RsaI(c2/c2)对OSCC的发生有显著的协同作用。此外，本研究发现饮酒与OSCC的易感性有关，对饮酒和ALDH2与CYP2E1-RsaI基因型关系的协同分析结果显示，在OSCC组患者中饮酒且携带ALDH2(Non-G/G)/CYP2E1-RsaI(c2/c2)基因型者明显多于对照组。饮酒且ALDH2(Non-G/G)/CYP2E1-RsaI(c2/c2)基因型者发生OSCC的危险显著增加。通过对饮酒状况的分析发现，大量饮酒者(DI＞60)患OSCC的风险性明显高于低量饮酒者(DI≤60)，大量饮酒者 (DI＞60)且具有 ALDH2(Non-G/G)与CYP2E1-RsaI(c2/c2)基因型者OSCC的相对危险度大，DI≤60并 ALDH2(Non-G/G)/CYP2E1-RsaI(c2/c2))基因型者患OSCC的风险 (OR值)为3.688，这说明 ALDH2(Non-G/G)及CYP2E1-RsaI(c2/c2)基因型和饮酒均是OSCC的易患因素，三者联合在OSCC的发生中起着协同作用，且饮酒量越大、时间越长，OSCC患病风险越大。

环境致癌物代谢是涉及多种代谢酶的复杂过程，OSCC发生也涉及环境因子和多种基因的相互作用，ALDH2基因和CYP2E1基因联合多态性作用都有使OSCC发病风险增高的趋势，表明基因联合多态性比单基因多态性对OSCC易感性的作用更强。因此，考虑基因与OSCC易感性时，不仅要关注单基因作用，还要注重多基因的联合作用。环境饮食致病因素与遗传代谢易感性在肿瘤发病风险中有交互作用，通过基因检测 (如ALDH2和CYP2E1)可预测健康个体具有某种患癌风险 (如口腔癌)，虽然肿瘤易感基因型无法改变，但可以根据其与饮食环境危险因素交互作用的存在与否，指导携带相应易感基因型的个体，采取可行的控制饮食环境危险因素的措施(如戒酒)，既能达到有针对性预防肿瘤的目的，又能重新认识这些饮食环境危险因素的作用。

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Association of Genetic Polymorphisms of Aldehyde Dehydrogenase-2 and Cytochrome P450 2E1-RsaI and Alcohol Consumption with Oral Squamous Cell Carcinoma

GUO Li-ke1，ZHANG Chao-xian2，GUO Xiao-feng3

1Department of Stomatology，2Department of Gastroenterology，the First Affiliated Hospital of Xinxiang Medical College，Weihui，Henan 453100，China3Department of Hepatology，the Sixth People's Hospital of Hangzhou，Hangzhou 310014，China

GUO Li-ke Tel:0373-4402885，E-mail:g75zh@yahoo.com.cn

ObjectiveTo investigate the association of the polymorphisms of aldehyde dehydrogenase-2(ALDH2)and CYP2E1-RsaI genes and alcohol consumption with oral squamous cell carcinoma(OSCC).MethodsThe genetic polymorphisms of ALDH2 and CYP2E1-RsaI were determined by polymorphism-polymerase chain reaction(PCR)technique in the peripheral blood leukocytes of 320 OSCC patients and 320 noncancer controls.ResultsThe frequencies of ALDH2 variant genotypes and CYP2E1-RsaI(c2/c2)were 70.94%and 39.06%in the OSCC group and 43.44%and 20.62%in the control group(bothP＜0.01).The risk of OSCC with ALDH2 variant genotypes was significantly higher than that in control group(OR=3.178，95%CI=1.917-4.749)，whereas the subjects carried with CYP2E1-RsaI(c2/c2)also had a high risk of OSCC(OR=2.467，95%CI=1.783-4.045).Combined analysis of the polymorphisms showed that percentage of ALDH2 variant genotypes/CYP2E1-RsaI(c2/c2)in OSCC group and control group was 32.19%and 6.25%，respectively(P＜0.01).Carriers of ALDH2 variant genotypes/CYP2E1-RsaI(c2/c2)had a high risk of OSCC(OR=9.792，95%CI=3.583-12.472).The percentage of alcohol consumption was significantly higher in OSCC group than in the control group(OR=2.861，95%CI=1.541-4.781，P＜0.01)，and ALDH2 variant genotypes and CYP2E1-RsaI(c2/c2)showed synergic effects with alcohol consumption for the increased risk of OSCC(OR=41.152，95%CI=19.903-67.551).ConclusionThe polymorphisms of ALDH2 and CYP2E1-RsaI genes and alcohol consumption，independently and synergically，increase the risk of OSCC.

oral squamous cell carcinoma;aldehyde dehydrogenase-2;cytochrome P450 2E1-RsaI;polymorphism;alcohol drinking

Acta Acad Med Sin，2012，34(4):390-395

郭李柯 电话:0373-4402885，电子邮件:g75zh@yahoo.com.cn

R739.8

A

1000-503X(2012)04-0390-06

10.3881/j.issn.1000-503X.2012.04.015

2011-10-17)

·论 著·