甘露醇疗程对自发性脑出血患者血肿周围水肿程度的影响

吴悦欣，周成业，王小同

（温州医学院，浙江 温州 325000，1.附属第一医院 脑血管科；2.附属第二医院 神经科）

自发性脑出血是常见的内科急症，而血肿周围的水肿严重程度与疾病预后关系密切，严重的水肿反应常常致命。甘露醇是处理急性脑出血的常用药，在降低颅内压方面有着其他药物不可比拟的功效。然而，甘露醇在临床应用方面尚有诸多分歧，如剂量、疗程等。本研究旨在探讨甘露醇连续较长时间应用是否会加重脑出血患者血肿周围的水肿反应，现报告如下。

1 资料和方法

1.1 一般资料 2009年9月至2010年12月我院收治自发性脑出血患者534例，按照回顾性研究纳入标准逐一进行筛选，剔除其中不符合纳入标准的病例452例，最后纳入82例。入选者符合如下标准：①所有患者脑出血诊断均符合全国第四次脑血管病会议制定的各类脑血管疾病诊断要点中脑出血诊断标准；②所有患者均于发病24 h内在我院行头颅CT扫描，并于发病后4～7 d复查头颅CT；③所有患者发病当天头颅CT扫描证实为幕上出血，出血量大于3 mL；④年龄≥18岁；⑤发病前无明确头部外伤史；⑥无再次出血（两次CT之间血肿体积增加33%以上）。

82例患者按甘露醇（20%）治疗时间分为常规静脉滴注治疗（250 mL每6～12 h给药一次）连续应用满3 d组和不满3 d组。治疗满3 d组：共65例，其中男43例，女22例；年龄38～87岁，平均（62±13）岁；血肿体积（V1）平均（21.8±15.6）mL，最大值86.7 mL，最小值3.5 mL；42例有高血压病史，4例有糖代谢异常史，6例有缺血性脑血管病史，31例伴发呼吸道或泌尿系统感染。治疗不满3 d组：共17例，其中男12例，女5例；年龄48～93岁，平均（67±12）岁；V1平均（16.0±12.0）mL，最大值44.4 mL，最小值3.7 mL；12例有高血压病史，均无糖代谢异常史，2例有缺血性脑血管病史，10例伴发呼吸道或泌尿系统感染。两组病例的上述基线资料差异无统计学意义（P＞0.05），具有可比性。

1.2 方法

1.2.1 血肿及水肿体积的测量方法[1]：采用1/2 ABCM法，其中A、B分别为头颅CT显示血肿面积最大平面上的血肿长短轴长度，C为层数，M为层厚。利用上述公式计算出首次CT扫描的血肿体积（V1）、第二次CT扫描的血肿体积（V2）、血肿与水肿体积之和（V3）。其中V1为发病24 h内CT结果，如有多次CT扫描，在排除再次出血后，取血肿最大者；V2为发病4～7 d的CT扫描结果，如有多次，取水肿最严重者。并据上述数据计算出水肿体积（V4）：V4=V3-V2。

1.2.2 甘露醇使用方法：两组患者均通过静脉滴注给药。甘露醇治疗不满3 d组：未用甘露醇患者12例；250 mL静脉滴注给药，每6 h 1次，连用2 d者2例；250 mL静脉滴注给药，每8 h 1次，连用2 d者2例；250 mL静脉滴注给药，每12 h 1次，连用1 d者1例。甘露醇治疗满3 d组：全部患者均根据病情轻重不同每6～12 h给予甘露醇250 mL静脉滴注治疗1次4 d（含4 d）以上。

1.3 统计学处理方法 应用SPSS17.0统计软件。两组资料基线情况比较，计量资料以±s表示，采用t检验，计数资料采用卡方检验，水肿体积比较采用t检验。

2 结果

两组资料水肿体积的独立样本t检验，见表1。

甘露醇治疗满3 d组V4均值为（27.7±17.8）mL，最大值86.6 mL，最小值1.8 mL；甘露醇治疗不满3 d组V4均值为（21.7±12.7）mL，最大值60.0 mL，最小值5.4 mL。

统计分析显示，两组资料方差齐同（Levene检验：P=0.109），则t检验P值取0.158，按α=0.05水准，两组资料水肿严重程度差异无统计学意义。

表1 两组资料水肿体积的独立样本t检验

3 讨论

自发性脑出血是内科常见急症，致死率、致残率均较高，究其原因多与部位、血肿大小、再出血及血肿周围水肿有关。血肿周围水肿的处理主要是脱水剂的应用，而甘露醇在脱水剂中一直都占据着不可替代的位置。然而，关于甘露醇应用的许多问题至今仍不明了，这给临床工作带了不少困扰。相当一部分自发性脑出血患者在发病初期的数日内往往存在明显的颅高压，伴随症状以头痛居多，这时我们多会给予脱水剂治疗，甘露醇无疑是首选；但是，有学者[2-3]发现连续多次应用后甘露醇的脱水效

果会明显下降，甚至会加重水肿。于是在甘露醇用了数次后，如果颅高压症状持续存在，是该换用降颅压效果没那么好的其他药物，还是继续应用甘露醇治疗，这困扰着很多临床医生。本研究发现甘露醇治疗不满3 d组与连续治疗满3 d组之间的水肿程度差异无统计学意义（P＞0.05），也就是说若颅高压持续存在，应用甘露醇连续脱水治疗多日（本研究不超过7 d）无明显加重血肿周围的水肿的作用。其相关机制分析如下：

3.1 甘露醇的渗透性脱水作用 关于甘露醇在连续应用多次后脱水作用减弱的研究，都是从渗透性脱水角度去推测的，即因为检测到血脑屏障（blood brain barrier，BBB）两侧甘露醇浓度差随着甘露醇应用次数的增加越来越小，从而推断其脱水效果减弱。然而，相关研究对于甘露醇用法的观察次数都有限，最多连续用6次，然后测量脑组织甘露醇含量，发现其有所升高。在Kaufmann等[2]的研究中为5次，5次应用后甘露醇在脑组织中的含量是否继续呈聚集递增趋势仍缺乏相关研究。而5次的用量在临床工作中最多应用3 d，但甘露醇在临床中的应用往往大大超过3 d，甚至达14 d或更长。且在临床工作中，我们发现，即使超过3 d，若患者脑水肿持续加重，继续应用甘露醇甚或加量应用都还可以取得不错的治疗效果。这也使得我们有必要对上述研究结果的临床价值重新评估。

有研究[4]发现，甘露醇只能减少脑组织的含水量的2%左右，认为甘露醇可能还存在着比渗透性脱水降颅压更有效的作用机制；更有甚者，Spatenkova等[5]发现20%甘露醇无明显增加血清渗透压的作用，认为甘露醇引起的血清渗透压的改变或许不足以降低颅内压，可能还存在其他作用机制。通过上述研究我们知道，甘露醇的渗透性脱水作用是有限的，以此推知，BBB破坏区甘露醇的聚集所引起的脑水肿加重相比甘露醇的脱水作用将更加有限。所以单考虑BBB两侧甘露醇浓度的改变引起的渗透性脱水作用的可能改变来推断甘露醇对脑水肿的影响是不可靠的，甚至是错误的。

3.2 甘露醇除改变BBB两侧的渗透压外的其他作用机制 有关脑出血的相关文献[6]显示，自发性脑出血后自由基反应增强，引起脂质过氧化损害是脑出血后脑水肿形成的一个重要原因，而多项研究[7-8]证明甘露醇刚好对自由基反应有抑制作用，这可能在一定程度上减轻了水肿。

张晓玲等[9]通过对应用甘露醇患者的日常生活能力的评价发现，在严密监测肾功能的情况下，适当延长甘露醇的治疗时间可以使脑出血患者更快恢复。王尧[10]通过比较不同甘露醇治疗疗程的脑出血患者的意识障碍情况发现：＞10 d组与≤10 d组停用甘露醇后的意识障碍加重情况无统计学差别。这也从侧面佐证了较长时间使用甘露醇治疗不会明显加重脑水肿，并且有助于患者恢复，支持本研究发现。

综上所述，首先，甘露醇初次应用的渗透性脱水作用无疑是存在的，少次应用（不多于6次）后在脑组织中有聚集现象，影响渗透性脱水，多次应用后的渗透性脱水作用缺乏相关研究；其次，甘露醇存在除渗透性脱水外的其他减轻脑水肿的作用，如抑制自由基反应；再次，临床多次应用无发现加重脑水肿的报道，反而多可见仍有明显治疗效果。从本研究来看，对于持续存在颅高压，且暂时不需要手术治疗的自发性脑出血患者，与应用小于3 d组相比，连续使用（满3 d且不超过7 d）甘露醇降颅压不会明显加重水肿。

[1] 蒋中凤,王东生,许晓辉. 脑出血灶周水肿相关因素的临床分析[J].中国实用神经疾病杂志,2009,12(19):1-3.

[2] Kaufmann AM,Cardoso ER. Aggravation of vasogenic cerebral edema by multiple-dose mannitol[J]. J Neurosurg,1992,77(4):584-589.

[3] 狄晴,徐俊,张颖冬,等. 甘露醇治疗缺血性脑水肿的实验研究[J]. 临床神经病学杂志,1998,11(6):330-333.

[4] Winkler SR,Munoz Ruiz L. Mechanism of action of mannitol[J].Surg Neurol,1995,43(1):59-59.

[5] Spatenkova V,Kazda A. Osmolality changes during mannitol therapy in cerebral oedema[J]. Citical Care,2003,7(suppl 2):P077.

[6] 钟高贤,姜亚平. 脑出血后脑水肿形成机制的研究进展[J]. 国外医学:脑血管病分册,2003,11(6):446-448.

[7] Suzuki J,Imaizumi S,Kayama T,et al. Chemiluminescence in hypoxic brain-the second report: cerebral protective effect of mannitol,vitamin E and glucocorticoid[J]. Stroke,1985,16(4):695-700.

[8] 陈洁丽,江德华,张卫华,等. 甘露醇在脑缺血动物实验中的治疗作用[J]. 中华神经科杂志,1997,30(3):161-164.

[9] 张晓玲,裘秀兰,黄俊军,等. 不同疗程甘露醇对急性脑出血患者疗效的影响[J]. 临床神经病学杂志,2000,13(3):178-179.

[10] 王尧.甘露醇在脑出血中的临床应用观察[D]. 吉林大学,2008年.