帕金森病药物治疗的临床新认识

陈文波

湖南省汉寿县人民医院 415900

帕金森病(parkinson's disease,PD)是一种慢性进行性神经系统的退行性疾病,常见于中老年人群。其主要病理基础为黑质致密部多巴胺(dopamine,DA)神经元变性缺失,DA与乙酰胆碱平衡失调,纹状体内DA大量减少。典型临床症状为静止性震颤、肌肉僵直、运动迟缓和姿势反射受损[1],并可出现认知功能下降、情绪障碍、嗅觉功能减退、自主神经功能失调等非运动障碍症状。PD的病因和发病机制迄今尚未完全阐明。PD发病率在常见的神经系统退行性疾病中,仅次于阿尔茨海默病(alzheimer disease),平均发病年龄为55岁。文献报告45岁以上人群PD发病率为0.4%,65岁以上为1%[2]。

1 PD药物治疗的原则和目标

PD药物治疗的原则已得到公认。近期制定的指南均涵盖了以下基本内容:(1)长期服药,相对控制症状,即PD的药物治疗是终身性对症性治疗;(2)最小剂量、最佳效果:即所谓“剂量滴定”原则,以最小剂量达到最佳效果;(3)权衡利弊、联合用药、强调个体化。总体目标是延缓病情的进展,控制疾病的症状,从而维持和(或)改善患者的生活质量。具体目标是尽可能延长控制症状的年限,尽量减少药物的不良反应和并发症[3]。

2 抗PD药物

2.1 抗胆碱能药 主要有苯海索(artane,安坦),具有中枢抗胆碱作用,其外周抗胆碱作用较弱。此外,有开马君、苯甲托品、东莨菪碱、环戊丙醇和安克痉等,主要适用于有震颤的患者,无震颤的患者一般不用。老年患者慎用,狭角型青光眼及前列腺肥大患者禁用[4]。

2.2 金刚烷胺(amantadine) 能促进脑内DA的释放或延缓DA的代谢破坏。对少动、强直、震颤均有改善作用,对伴异动症患者可能有帮助。肾功能不全、癫痫、严重胃溃疡、肝病患者慎用,哺乳期妇女禁用[4]。

2.3 多巴制剂 左旋多巴(levodopa,L-dopa)属多巴胺前体,可透过血脑屏障,被脑DA能神经元摄取后脱羧转变成DA,可改善PD临床症状。对运动减少有特殊疗效。目前,复方L-dopa是最常用的制剂,多由L-dopa与外周多巴脱羧酶抑制剂组成,如多巴丝肼(美多巴)、卡比多巴左旋多巴(信尼美)等,它们可减少L-dopa的外周不良反应,增强疗效。依替左旋多巴即L-dopa乙酯,系近期开发的属L-dopa前药,口服在十二指肠被水解为L-dopa而快速吸收,避免了吸收不稳定的缺点。它通过降低药物剂量,延迟药量引起的“开-关”现象[5]。从而在改善运动功能方面优于L-dopa。但是,L-dopa在临床治疗过程中可能会出现蜜月期现象和运动并发症,临床上,采取持续多巴胺能刺激(continuous dopaminegic stimulation,CDS)以尽可能提供持久稳定的血药浓度[6]。如添加儿茶酚-氧位-甲基转移酶(COMT)抑制剂;静脉或肠道滴注L-dopa等,取得了改善和减轻上述症状的作用,但仍无法避免其发生[7]。目前正在研发的CDS新药有:持续释放型微小片剂、药效持续达13h;压力释放药物XP21279、维持约12h;经皮贴剂IPX066等。

2.4 DR受体激动剂 阿扑吗啡、吡贝地尔、普拉克索、罗平尼罗、罗替戈汀等药物可直接激动DR受体而产生抗PD效果。Calne等[8]研究表明,DR受体激动剂对于改善PD症状、减轻L-dopa的症状波动和运动障碍、延迟或减少L-dopa的用量等起到了较好的作用。研究[9]证实阿扑吗啡皮下注射与传统抗PD药物相比,更安全有效、起效更迅速。普拉克索是新一代DR受体激动剂,对早期PD患者可有效改善运动功能,延缓运动并发症的发生,对震颤和抑郁的改善尤为显著。对晚期PD患者可有效控制震颤、缩短关期时间。罗匹尼罗(ropinirole)系选择性D2R受体激动剂,能与三种亚型D2R(D2A 、D2B、D2C)结合,同时具有中枢与外周的D2R受体激动药的活性,用于PD的早期治疗(单用或合用司来吉兰)。上述二种D2R受体激动剂与L-dopa合用可减少后者的用量,延缓其运动并发症的发生[10]。罗替戈汀是一种透皮吸收剂,在24h内可稳定维持血药浓度,对纹状体DR产生持续稳定性刺激,避免运动波动和异动症的发生。DR受体激动剂不良反应有直立性低血压、恶心、呕吐、精神异常等。

2.5 单胺氧化酶B(MAO-B)抑制剂 纹状体和海马神经元分别含有MAO-A和MAO-B。MAO受体功能抑制可以增强多巴胺能作用,MAO-B抑制比MAO-A抑制具有较高的选择性和更长的作用时程[10]。司来吉兰(slelegiline)是一种高选择性的MAO-B抑制剂。对PD的震颤、少动和强直及伴随的抑制症状有明显疗效。长期添加具有良好的安全性。新剂型Zydis司来吉兰(口腔黏膜崩解剂)的吸收、作用、安全性均好于司来吉兰标准片,用法为1.25～2.50mg/d[11]。雷沙吉兰(rasagiline)系第二代新型选择性不可逆的MAO-B抑制剂,已证实其对症作用和安全性跨越了PD疗程的整个阶段,从早期PD患者的单一治疗到晚期的辅助治疗均可使用。雷沙吉兰能明显改善早期PD患者的生活质量[12]。Schapira等[13]认为雷沙吉兰具有神经保护作用,1次/d的固定剂量将使患者具有良好的依从性。雷沙吉兰的疗效明显优于司来吉兰,其抑制强度为后者的5～10倍。

2.6 儿茶酚胺-氧位-甲基转移酶(COMT)抑制剂

此类药物能抑制L-dopa的外周代谢,延长其作用时间,并减少其用量。临床主要用于PD患者长期用药后药效减退和出现“开-关”现象后的辅助治疗,早期应用也可减少L-dopa导致的运动并发症的发生。对未治疗的早期患者首选Stalevo(恩托卡朋-L-dopa-卡比多巴复合制剂)治疗。有可能预防和(或)延迟L-dopa所诱致的运动并发症[14]。临床主要用于PD患者长期用药后药效减退和出现“开-关”现象后的辅助治疗,早期应用也可减少L-dopa导致的异动症的发生。恩托卡朋(entacapone)可减少外周L-dopa的降解,延长血浆中的半衰期。Reichmann等[15]研究发现,L-dopa联用恩托卡朋能有效改善PD患者的日常生活,但未能证实该方案可显著提高患者的生活质量。恩托卡朋与复方L-dopa同服,单用无效。妊娠期及哺乳期妇女禁用。

2.7 腺苷A2A受体拮抗剂 脑组织中存在3种腺苷受体:A1、A2、A3,其中 A2受体参与运动功能调控,在脑内分布于纹状体、伏膈核和嗅球。A2A是其亚型,阻断其可以增强运动功能,此点对PD患者有益[10]。Pierri等[16]认为,腺苷A2A受体拮抗剂不仅具有改善PD患者的核心症状,而且还能阻止多巴胺能神经元变性。Istradefylline(KW-6002)是目前作用最强的选择性腺苷A2A受体拮抗剂,它能明显缩短“关”期,降低纹状体-苍白球的间接通路,延长“开”期,其耐受性和安全性均良好[17]。A2A受体拮抗剂SCH58216和ST1535能明显改善6-羧基多巴胺单侧损毁大鼠模型在运动启动和感觉整合方面的缺损[18]。

2.8 其他 苯并恶唑类化合物唑尼沙胺(zonisamide)用于改善PD运动功能的随机双盲研究取得了临床进展[19]。我囯学者王志珍新近研究发现,组蛋白去乙酰化酶6(HDAC6)在PD发生过程中起关键调节作用,对PD发生具有明显的抑制作用[20]。以上研究均展示了药物治疗的良好前景。

3 小结与展望

目前,国内外对PD的药物治疗研究非常活跃,并在基础和临床领域取得了诸多进展,但L-dopa运动并发症及其他药物的不良反应仍是制约治疗理想效果的瓶颈,现有的抗PD药物目前还无法逆转或改变PD的病程进展。未来PD药物治疗研究的关键也许应在病因和发病机制明确的基础上寻找新的治疗靶点,研发出新型、高选择性、药物作用机制确切,不良反应较小的药物,以造福广大PD患者。

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