髋关节正常生长发育的研究进展

邱旭升(综述)，蒋 青(审校)

(南京大学医学院附属鼓楼医院骨科，南京210008)

髋关节由股骨头与髋臼相对构成，属于杵臼关节，股骨头的大部分被髋臼包绕，它将中轴骨、骨盆与下肢骨连接在一起。髋关节属于滑膜关节，它的两个关节面都由关节软骨被覆。髋关节的关节囊厚而坚韧，周围还有韧带加强。髋关节的正常生长发育如果发生异常，将导致髋关节的疾患，如发育性髋关节发育不良［1，2］。现对髋关节的正常生长发育进行全面系统的回顾，为髋关节疾病的诊断和治疗提供理论基础。

1 胚胎及胎儿期髋关节发育

自受精卵形成到受精后第8周为胚胎期;从第8周一直到出生为胎儿期。人类的髋关节一般在胚胎期第4～8周开始分化形成，并在胎儿期进一步发育成熟［1］。

胚胎发育第4周，从其腹外侧长出肢芽，它由外面的外胚层以及内部的中胚层组成，其外胚层以后形成皮肤、指甲及毛发等，而中胚层形成骨、软骨、肌肉、肌腱以及滑膜关节等。

胚胎发育第6周，各种细胞在肢芽中的增殖与分化相当旺盛，原始的成软骨细胞在肢芽中聚集，并形成原始的股骨形态。同时，髂骨、坐骨及耻骨的原始细胞在三者的结合部位开始形成一个浅窝，即为髋臼的原形。髋臼的软骨雏形与骨盆的软骨雏形一起形成，其髂骨、坐骨及耻骨三部分软骨化中心在第7周左右融合，并在侧方遗留一小缝隙，以后形成髋臼窝。在髋关节的发育过程中，髋臼的发育始终迟于股骨头及股骨干一步。在第7周，股骨与髋臼的软骨雏形都已经形成，此时位于两者之间的原始细胞开始程序性的凋亡，使两者之间充满液体，成为以后的髋关节。理论上讲，这个阶段可能是发生髋关节脱位最早的时期［2］。

第8周，胚胎期开始进入胎儿期，此时股骨干中的原始骨化中心开始形成，并向两端扩展。髋关节周围的软组织也开始成形，圆韧带及髋臼横韧带的原始细胞在相应位置开始聚集，髋臼盂唇的原始细胞在第6周左右就开始在髋臼周围聚集，在第8周左右基本成形。第8周，关节囊的原始细胞在肌肉原基下方，髋臼盂唇表面形成，并向股骨的软骨膜方向延伸。此时，髋关节的各个主要结构在显微镜下已经可以分辨，此后髋关节进一步的发育成熟直至第20周左右。

在第11周左右，显微镜下可见髋关节的各个结构，此时的股骨头呈圆形，股骨颈较短，可见一个原始的大粗隆，另外，关节囊、关节盂唇以及髋臼横韧带都清晰可见。这个时期的机械应力可使髋关节脱位。

2 出生后髋关节的发育

2.1 髋臼的发育 出生时，髋臼软骨复合体由外缘浅窝形的髋臼软骨以及中间Y形的三角软骨组成。三角软骨发育成髋臼的骨性内壁，髋臼软骨发育成髋臼盂唇，它们连接在一起，共同形成髋臼的形态［3］。

髋臼软骨复合体主要由透明软骨组成。在靠骨盆一面，透明软骨被生长板软骨包绕;在靠股骨头一面，透明软骨被关节软骨覆盖。髋臼盂唇组成髋臼的外缘，它可以增加髋臼的深度，髋臼盂唇是由纤维软骨组成。

从本质上讲髋臼软骨复合体是一个骨骺，它和髂棘、长骨骨骺的发育类似，也会有次级骨化中心的出现。在人类，髋臼软骨有三个次级骨化中心。髋臼骨是最大的次级骨化中心，它由耻骨提供，是耻骨功能性的骨骺，通过生长板从耻骨上分离下来。髋臼骨位于髋臼的前方，最后形成髋臼前壁。髂骨的髋臼软骨中心形成髋臼的上壁及关节面。坐骨的髋臼软骨中心是最小的一个次级骨化中心，它形成髋臼的下壁。三个次级骨化中心在8～9岁时出现，并于17～18岁闭合。8岁左右，髋臼的形态基本成形，因此这个年龄对于大多数儿童的髋关节疾病的预后非常重要［4，5］。

髋臼高度和宽度主要取决于三角软骨的发育，而髋臼的深度及形态，则主要取决于髋臼与股骨头之间的相互作用。Harrison［6］发现切除大鼠股骨头或使其脱位后，关节软骨出现明显萎缩与退变，而三角软骨在组织学上仍然正常。因此，髋臼需要一个球性的股骨头作为模板才可以形成。事实上，股骨近端发育不良进一步说明了发育中的股骨头与髋臼的相互作用。股骨近端的部分存在对于髋臼的发育也起诱导作用，而股骨近端的完全丧失将导致髋臼无法形成［1］。

2.2 股骨近端的发育 出生时，胎儿股骨干软骨雏形的骨化已经进行到了大粗隆以及股骨颈。此时，股骨近端没有骨化的软骨雏形可以分成三个生长板:股骨颈的纵向生长板(longitudinal growth plate of the neck，LGP)、大粗隆生长板(the greater trochanteric growth plate，TGP)、股骨颈峡部(femoral neck isthmus，FNI)［3］。这三个生长板一起维持股骨的纵向生长以及股骨近端的形态。值得一提的是，对小粗隆的生长板以及髂腰肌的附着的研究很少，但是它似乎不影响股骨近端的发育。

LGP位于股骨头内，它对于维持股骨头的球形外观起作用。LGP向近端以及内侧生长，对于股骨以及股骨头的纵向生长以及股骨颈的横向宽度起作用。TGP位于大粗隆软骨雏形基底部。与LGP类似，它对于股骨近端的纵向生长以及股骨颈的横向宽度起作用。股骨头与LGP之间和TGP与大粗隆之间的关系类似。股骨头与大粗隆都由其软骨雏形的原位生长以及骨化形成，它们的最终位置与软骨雏形的位置有关。由于TGP的生长，大粗隆位于股骨近端外侧;而由于LGP的生长，股骨头位于股骨近端内侧。FNI是沿股骨颈外缘的一个软骨峡部，它连接大粗隆与股骨颈生长板。FNI可以增加股骨颈的横向宽度，并保持与TGP、LGP同步生长。由于股骨颈内缘不参与其横向生长，因此，股骨颈的内外翻畸形都与上述三个生长板有关。在OgdenⅡ型无血管性坏死中，血管损伤，LGP侧方和FNI的生长受限，股骨头出现外翻畸形。

LGP、TGP及FNI之间的动态关系可以用生长向量来表示。TGP、FNI生长向量与LGP的生长向量分布方向不一致。它们三个生长向量与股骨干的纵向生长方向都呈一个角度。这三个生长板的生长不仅在各自的方向上起作用，还对股骨干的纵向生长起作用。任何一个生长板的异常将导致股骨近端的畸形成角。另外，生长速度还受生长板与股骨干长轴之间的夹角改变的影响。在婴儿与儿童期LGP相对水平与股骨干基本成直角。进入青少年期，TGP以及FNI生长速率加快，LGP随之也向内倾斜，在保持纵向生长速率的同时，增加向内生长的速率以平衡TGP和FNI的生长速率。

正常的股骨头位置对于髋臼的发育是必要的，同时对于股骨头的发育也是必要的。股骨头软骨受到的压力对于股骨头的球形外观起重要作用。相反，股骨头对于髋臼的压力对于髋臼的形态发育也起重要作用。因此，股骨头与髋臼是相互紧密联系在一起的，它们的相互作用最终可以形成一个匹配的髋关节。

从以上三种方法的检测结果来看，本测区生产的1∶2000 DOM精度已经满足CH/Z3003-2010《低空数字航空摄影测量内业规范》要求。

3 下肢位置、股骨前倾角以及颈干角

胚胎发育第4周，在膝关节部位开始轻度屈曲［2］。第8周，下肢内旋使屈曲膝关节朝向前方。第11周，髋膝关节进一步屈曲，同时下肢内收，直到胎位确立时，髋膝关节达到最大屈曲程度［2］。

第11周时，股骨前倾角为5°～10°。Jouve等［7］研究了87髋(44例胎儿)表明在胎儿不同时期，股骨前倾角变化很大，在36周时平均为45°。股骨前倾角在出生后逐渐变小。Fabry等［8］研究了1～16岁432例正常小孩(864髋)，其研究结果表明股骨前倾角在1岁时平均为31.1°，在16岁时平均为15.4°。

随着胎儿的发育，颈干角逐渐减小，从15周时的145°至36周时的130°［7］。出生后，颈干角进一步减小。Zippel［9］研究了400例正常小孩(800髋)，其结果表明颈干角在1岁时为136.2°，在18岁时减小为127.3°。胎儿时期的股骨前倾角及颈干角如何形成并不清楚，但产后两者的变化可能与关节周围的肌肉牵拉有关［10］。

4 髋关节的血管发育

儿童髋关节的血管发育可以分为股骨近端以及髋臼侧两部分。第8周股骨干开始出现初级骨化中心，此时股骨近端也开始出现血管供应。毛细血管在将来股骨干滋养动脉的位置，进入股骨干软骨雏形的中1/3，将成纤维细胞及造血细胞带入骨髓。此后胚胎发育的几个星期内，这是进入股骨供应其血供的唯一血管［1］。进入胚胎发育12～14周，股骨颈周围开始形成血管环，它包括未来的旋股内动脉、旋股外动脉、闭孔动脉、臂上动脉以及臂下动脉。此时，该血管环发出小血管进入股骨头、股骨颈的软骨雏形，毛细血管围绕股骨颈形成未来的韧带血管。

Chung［11］对于150例26周至14岁婴儿及儿童股骨近端的尸体灌注研究表明，在生长发育过程中，股骨近端在出生前建立的血供与儿童期的血供类似。生长发育期儿童股骨近端的血供包括:①关节囊外的动脉环;②关节囊内股骨颈上行动脉;③关节囊内滑膜下动脉环。关节囊外动脉环位于股骨颈的基底部，由旋股内动脉及旋股外动脉的分支吻合而成。从关节囊外动脉环发出股骨颈上行动脉和韧带动脉，它们穿透关节囊，行走于滑膜下，于关节内沿股骨颈向股骨头方向行走。根据解剖位置不同，这些上行动脉分成四组:外侧、后侧、内侧以及前侧上行动脉。从这些上行动脉发出一些小分支进入股骨颈并向干骺端行走，一部分向外侧供应大粗隆，一部分与股骨干的滋养动脉吻合，还有一部分向内侧供应股骨颈。在股骨颈与股骨头软骨的交界处，上行动脉形成一个滑膜下的动脉环。这个环往往不完整，特别是在男性，一般在股骨颈内外侧比前后侧要粗大［11］。从这个环上发出了供应骺软骨以及干骺端的分支。骺软骨的分支横跨生长板，穿过软骨膜进入股骨头软骨雏形。干骺端分支穿过股骨颈向远端行走。

和股骨近端类似，脉管系统大约在胚胎发育第12～14周进入髋臼。然而，圆韧带和髋臼窝内的纤维脂肪组织(哈佛腺或丘脑后结节)在胚胎发育第8周左右已经有血供。这两个部位的血供对于髋关节生长发育的作用还不清楚。Strayer［1］的研究发现7个婴儿中，只有一个婴儿圆韧带的血管进入了股骨头，并且是在股骨头已经很好地骨化的情况下进入。直到15岁，股骨头的骨化已经基本完成时，圆韧带的血管才与股骨头血管形成吻合支。这些研究表明，圆韧带的血供对于股骨头的发育并不起决定性作用。事实上，在髋臼发育不良患者进行切开复位的时候，切除圆韧带并不会导致髋臼发育的不良后果。

骨盆与髋臼的血管分布基本在出生时即已经成形，由于丰富的骨内外吻合支，一般认为骨盆与髋臼的血供远不如股骨近端那么重要。但是，对于髋臼周围血管分布的认识可以使外科医师在截骨手术时避免理论上的髋臼无菌性坏死以及生长停滞。在髋臼10点到4点方位，臀上动脉供应其顶部;在髋臼4点到8点方位，闭孔动脉后支发出滋养支供应其下部;在髋臼8点到10点方位，臀下动脉发出滋养支供应其后部。上述的供应并不完全精确，在骨内以及骨外它们之间有大量的吻合支。髋臼丰富的血供可能是髋臼截骨手术后很少发生无菌性坏死的原因。

儿童与成人股骨近端血管分布有一些差异。首先，儿童时有生长板的存在，生长板是血管的天然屏障，没有血管通过生长板。供应股骨头的上行动脉是通过生长板的周围进入股骨头的。但是，此时股骨头以及股骨颈的微循环在骨外是通过滑膜下动脉环相互吻合的。一旦生长板闭合后，干骺端的血管就会进入骺端，此时干骺端和骺端的血管直接在骨内形成吻合［12］。其次，在生长发育期，股骨颈上行动脉进入股骨头软骨雏形后，就形成了相对独立的血供。在以后的生长发育程中，这些血管进入吻合网。但是这些吻合网有时并不完全，某一支上行动脉闭塞后，可能会导致股骨头的部分坏死。最后，旋股内动脉以及其终支，关节囊外动脉环的外侧部分，是股骨头、股骨颈以及大粗隆血供的主要来源［11］。随着儿童的生长发育，旋股外动脉的分支逐渐减少，旋股内动脉的作用则越来越明显。Chung［11］发现3～10岁组与0～2岁组相比较，股骨颈前内侧的动脉支大约减少了50%，而来自旋股内动脉的股骨颈后外侧动脉支保持不变。Lauritzen［13］也发现，到大约10岁时，外侧韧带动脉是供应股骨头与股骨颈的主要血供来源。

5 髋关节的神经支配

胚胎长10.5～14 mm时，间质细胞开始在未来髋关节的部位聚集，这个部位后下方有腰骶部脊神经及坐骨神经，前方有股神经。胚胎长约18 mm时，间质细胞在未来关节囊的部位聚集，这个部位下方有闭孔神经、副闭孔神经分支支配，上方有臀上神经分支支配，后方有坐骨神经分支支配，前方有股神经分支支配。Golub等［14］认为髋关节的形成是与神经分布一起发生的。成人髋关节的神经支配与儿童时期没有太大差别［15，16］。

6 滑膜关节形成的细胞信号

长骨软骨雏形骨化的同时，滑膜关节开始形成。滑膜关节的形成包括一系列细胞信号事件。分子遗传学的进步，使人们了解到骨形态发生蛋白细胞信号分子在关节的形成中起着重要作用。但是，对于各种已经的信号通路之间是如何相互作用的目前还不是很清楚。在原始关节部位一些间质细胞密集形成一个间区(interzone)，此时间区内开始出现Wnt14的表达［17］，它受哪种细胞信号诱导目前还不清楚。此后，转化生长因子5(growth and differentiation factor，GDF5)开始表达，此时间区内的细胞形态发生变化，Sox9以及Ⅱ型胶原表达明显减少。骨形态发生蛋白的拮抗因子Chordin和Noggin在间区细胞也出现表达，它对于稳定关节的形成起着重要作用［18］。间区可以分成三层:靠两侧的外层以及靠中间的内层。外层可能发育成以后的骺端软骨，中间层发育成以后的关节软骨，而关节囊以及关节周围韧带是否由间区发育而来还不清楚［19］。间区慢慢开始出现空泡化并逐渐形成关节腔，此时透明质烷的表达上调［20］。

滑膜关节的形成受复杂的细胞信号网络调控，任何一个环节出现问题，都会导致关节形成障碍。以GDF5为例，它属于转化生长因子信号分子超家族成员之一。GDF5对于关节发生、维护和再生起着重要的作用;它还可以促进软骨细胞分化，并刺激蛋白聚糖的合成。GDF5－/－短肢症的小鼠腕关节及踝关节形成障碍，四肢发育短小，但中轴骨和颅骨发育正常［21］。在人类，GDF5基因的突变会造成多种综合征，如Hunter-Thompson型肢端中间发育不良综合征、Grebe型软骨发育不良及C型短指征等［22-24］。

7 结语

到目前为止，对于髋关节的正常结构功能，髋关节形成的胚胎学及出生后髋关节的大体发育已经有了比较清楚的认识，但是对于髋关节正常生长发育的分子机制以及信号通路的了解还远远不够。相信随着人类对于髋关节正常生长发育的分子机制以及信号通路的不断了解，将彻底解开髋关节疾患，如发育性髋关节发育不良的发病原因，从而真正做到早期预防、早期治疗。

［1］ Strayer LM Jr.Embryology of he human hip joint［J］.Clin Orthop Relat Res，1971，74:221-240.

［2］ Watanabe RS.Embryology of the human hip［J］.Clin Orthop Relat Res，1974(98):8-26.

［3］ Ponseti IV.Growth and development of the acetabulum in the normal child.Anatomical，histological，and roentgenographic studies［J］.Bone Joint Surg Am，1978，60(5):575-585.

［4］ Weinstein SL，Mubarak SJ，Wenger DR.Developmental hip dysplasia and dislocation:partⅡ［J］.Instr Course Lect，2004，53: 531-542.

［5］ Weinstein SL，Mubarak SJ，Wenger DR.Developmental hip dysplasia and dislocation:partⅠ［J］.Instr Course Lect，2004，53: 523-530.

［6］ Harrison TJ.The influence of the femoral head on pelvic growth and acetabular form in the rat［J］.J Anat，1961，95:12-24.

［7］ Jouve JL，Glard Y，Garron E，et al.Anatomical study of the proximal femur in the fetus［J］.J Pediatr Orthop，2005，14(2): 105-110.

［8］ Fabry G，MacEwen GD，Shands AR Jr.Torsion of the femur.A follow-up study in normal and abnormal conditions［J］.J Bone Joint Surg Am，1973，55(8):1726-1738.

［9］ Zippel H.Normal development of the structural elements of the hip joint in adolescence［J］.Beitr Orthop Traumatol，1971，18(5): 255-270.

［10］ Bobroff ED，Chambers HG，Sartoris DJ，et al.Femoral anteversion and neck-shaft angle in children with cerebral palsy［J］.Clin Orthop Relat Res，1999(364):194-204.

［11］ Chung SM.The arterial supply of the developing proximal end of the human femur［J］.J Bone Joint Surg Am，1976，58(7): 961-970.

［12］ Crock HV.An atlas of the arterial supply of the head and neck of the femur in man［J］.Clin Orthop Relat Res，1980(152):17-27.

［13］ Lauritzen J.The arterial supply to the femoral head in children［J］.Acta Orthop Scand，1974，45(5):724-736.

［14］ Golub DM，Bronovitskaia GM.Development of the human hip joint and its innervation［J］.Arkh Anat Gistol Embriol，1981，80(5): 47-56.

［15］ Birnbaum K，Prescher A，Hessler S，et al.The sensory innervation of the hip joint--an anatomical study［J］.Surg Radiol Anat，1997，19(6):371-375.

［16］ 潘峰，陈谢陶.髋关节神经支配的解剖学研究及其临床意义［J］.中国临床解剖学杂志，2004，22(6):565-567.

［17］ Stafford DA，Brunet LJ，Khokha MK，et al.Cooperative activity of noggin and gremlin 1 in axial skeleton development［J］.Development，2011，138(5):1005-1014.

［18］ Krause C，Guzman A，Knaus P.Noggin［J］.Int J Biochem Cell Biol，2011，43(4):478-481.

［19］ Khan IM，Redman SN，Williams R，et al.The development of synovial joints［J］.Curr Top Dev Biol，2007，79:1-36.

［20］ Pacifici M，Koyama E，Shibukawa Y，et al.Cellular and molecular mechanisms of synovial joint and articular cartilage formation［J］.Ann N Y Acad Sci，2006，1068:74-86.

［21］ Storm EE，Kingsley DM.Joint patterning defects caused by single and double mutations in members of the bone morphogenetic protein(BMP)family［J］.Development，1996，122(12):3969-3979.

［22］ Thomas JT，Lin K，Nandedkar M，et al.A human chondrodysplasia due to a mutation in a TGF-beta superfamily member［J］.Nat Genet，1996，12(3):315-317.

［23］ Polinkovsky A，Robin NH，Thomas JT，et al.Mutations in CDMP1 cause autosomal dominant brachydactyly type C［J］.Nat Genet，1997，17(1):18-19.

［24］ Thomas JT，Kilpatrick MW，Lin K，et al.Disruption of human limb morphogenesis by a dominant negative mutation in CDMP1［J］.Nat Genet，1997，17(1):58-64.