蛛网膜下腔出血后脑血管痉挛的治疗进展

姜宗飞，杨文平(综述)，张新定(审校)

(1.兰州大学第二临床医学院，兰州730030;2.兰州大学第一临床医学院，兰州730000;3.兰州大学第二医院神经外科，兰州730030)

脑血管痉挛是指一种长期的、在某些时候非常严重、但最终可以被逆转的脑动脉狭窄，常发生在蛛网膜下腔出血(subarachnoid haemorrhage，SAH)数 天 后。脑血管痉挛是SAH的严重并发症之一，也是SAH致残、致死的最主要原因，严重危害着人民的健康，而且发病率较高。其主要病因是脑动脉瘤和脑血管畸形，并以动脉瘤最为多见。其病理过程中的中心环节就是血管平滑肌的持续收缩，并进一步导致内皮细胞的变性和血管平滑肌功能的紊乱。目前，对于脑血管痉挛的治疗，尽管有多种措施，但尚无特效疗法。现就其治疗的进展予以简要综述。

1 SAH后脑血管痉挛的可能发病机制

SAH后氧合血红蛋白诱导自由基生成，引起脂质过氧化和磷脂酶的活化，进而促进细胞肌浆网内钙离子的释放，然后导致细胞外钙离子沿电压依赖性钙通道流入细胞内。自由基也引起细胞膜干扰，进而引起该泵从细胞内泵出钙障碍，细胞内高钙使蛋白激酶活化及钙结合蛋白磷酸化，消除了肌动球蛋白ATP酶的抑制作用，最终引起血管痉挛［1］。

2 常用治疗方法

2.1 手术治疗 动脉瘤破裂发生SAH后，宜在早期(一般1～3 d)清除出血，并妥善处理动脉瘤防止再出血。脑血管畸形也应在条件允许的情况下尽早手术治疗。这些都有助于防止脑血管痉挛的发生。但早期多存在脑水肿、颅内压增高等情况，不利于甚至不允许手术的操作，此时可应用以下措施:①控制性低血压。血压不宜降得过低，以免在脑血管痉挛的情况下，导致脑灌注不足，引起不可逆的脑功能损害。②降低颅内压。甘露醇不仅能降低血压，增加血流量，推迟血脑屏障损害并减轻脑水肿，还能增加手术中临时阻断脑动脉时间。③脑脊液引流。脑动脉瘤出血后急性期在脑表面及脑内可有大量积血使颅内压增高，需作脑室引流等降低颅内压力，才能在手术时分离开脑组织暴露动脉瘤。

2.2 钙通道阻滞剂 作为钙离子拮抗剂的尼莫地平，自从20世纪80年代中期被应用以来，已经广泛应用于动脉瘤性SAH继发的脑血管痉挛和延迟性脑缺血的预防治疗。尼莫地平为二氢吡啶类钙通道阻滞剂，易透过血脑屏障，阻滞钙离子的内流，能选择性作用于脑血管平滑肌，具有显著治疗脑血管痉挛的作用。Hui等［2］报道，在美国、法国等的较大的治疗中心，尼莫地平动脉用药来治疗脑血管痉挛已获得成功，但是存在高血压和心动过缓的不良反应。国内陈劲草等［3］报道，脑池内给药治疗SAH后脑血管痉挛疗效优于静脉给药，且没有全身低血压反应的发生。但是脑池内给药存在颅内感染和颅内压增高的风险，应予避免。

2.3 罂粟碱 罂粟碱作为一种非特异性血管扩张剂，具有改善脑血管痉挛的作用。半衰期为0.8 h。其主要是通过抑制环磷酸腺苷和环磷酸鸟苷磷酸二酯酶的活性，促进环磷酸腺苷和磷酸鸟苷的生成，直接作用与血管平滑肌，促进脑血管的扩张，而且对全身其他部位的血管也具有扩张作用［4］。罂粟碱的作用效果与给药途径有关，由于部分患者全身用药效果不理想。因此，李健等［5］报道，SAH患者早期鞘内注入罂粟碱缓释明胶微球不仅对血管痉挛有治疗作用，同时能够保护脑血管壁。冯东侠等［6］报道，鞘内应用罂粟碱治疗动脉瘤术后的症状性血管痉挛，血管痉挛缓解率为90%，临床症状明显改善率为84.4%。但Morgan等［7］报道过1例伴随高血容量及其高血压的病例，动脉内应用罂粟碱只有中等程度的改善，且效果不足24 h。再次应用效果没有改善。而应用血管内球囊扩张术，则会获得迅速、持久的改善。

2.4 扩容升压血液稀释疗法(3H疗法) 3H疗法增加脑血容量，降低血液黏滞度，改善微循环，从而保持有效的脑灌压。应在排除脑梗死和颅内高压，并已夹闭动脉瘤后进行。术后应用有防止延迟性脑缺血和改善临床结局的作用。其首要措施在于扩容使中心静脉压达10 mm Hg或肺毛细血管契压达14～20 mm Hg，血细胞比容0.40左右，同时合并应用多巴胺和去甲肾上腺素来升血压。应该认识到应用3H疗法进行治疗，也并不是完美的，颅内会出现脑水肿、颅内压增高等并发症，颅外并发症以肺水肿最为多见［4］。因此，应用3H疗法需在重症监护室进行强制性的严密监测以防其相关并发症的发生。应用主动脉内气囊泵，通过其反搏运动可以降低心脏后负荷，减少耗氧量，增加冠状动脉血流，有利于降低心力衰竭和心肌梗死的发生率［8］。尽管没有对照试验，但是3H疗法对于脑血管痉挛的药物治疗是处于中心地位的［9］。

2.5 内皮素受体拮抗剂 内皮素不仅存在于血管内皮，也广泛存在于各种组织和细胞中，是调节心血管功能的重要因子，对维持基础血管张力与心血管系统稳态起重要作用。内皮细胞受到刺激合成并释放内皮素1，引起全身血管的强烈收缩。Kessler等［10］分别测定SAH后脑血管痉挛患者血浆和脑脊液中的内皮素1水平，发现在脑脊液中内皮素1水平明显升高，而血浆则没有变化，提示内皮素1可能参与了SAH后脑血管痉挛的发病过程。

2.6 蝶腭神经节刺激疗法 Rafalzik等［11］证实在鼠的蝶腭神经节大多为胆碱能神经元，因此可以推测刺激蝶腭神经节治疗脑血管痉挛的机制在于刺激蝶腭神经节可引起乙酰胆碱的释放增加，有助于它所支配的血管舒张。Yarnitsky等［12］在SAH脑血管痉挛的犬模型中已证实蝶腭神经节刺激能够逆转轻微和中等程度的血管痉挛，但是对严重的脑血管痉挛是否起作用仍有待进一步的研究。在实验过程中除了体温改变明显外，血压、心率、动脉pH、二氧化碳分压等没有明显改变。同时，Yarnitaky等［13］还报道，蝶腭神经节刺激过程中升血压和扩容的联合应用有诱导血脑屏障开放的作用。可能一定程度上增加脑水肿和颅内压增高的发生率。应该看到，蝶腭神经节刺激是一种有创性的治疗方法，而且用于临床仍需一段时间。但是由于其并发症较少，仍不失为一种具有美好前景的治疗方法。

2.7 雷洛昔芬 雷洛昔芬为雌激素受体竞争性拮抗剂。通过各种机制抑制钙离子流入血管平滑肌细胞，无性别差异。并且诱导内皮依赖的血管舒张和活化内皮细胞的一氧化氮合酶发挥舒血管作用。Gurses等［14］认为，阻滞钙内流是在蛛网膜出血后急性期起作用的，而有关对内皮细胞的作用认为是在后期起作用，确切机制仍不清楚。Bellosta等［15］报道，雷洛昔芬具有抑制蛋白酶释放和巨噬细胞及平滑肌细胞活性的作用，这可能也是起作用的方式之一。

2.8 一氧化氮 一氧化氮是体内普遍存在的血管舒张因子，是由神经元型一氧化氮合酶催化L型精氨酸生成的，SAH后诱发的外源性抑制因子抑制了神经源性一氧化氮合酶的活性，导致体内一氧化氮的减少，无法维持与内皮素介导的血管收缩效应之间的平衡，因此导致血管的痉挛［16］。这也被认为是动脉瘤性SAH后脑血管痉挛的发病机制之一。在实验和临床中已证实一氧化氮基片能够改善血管的痉挛，但是由于一氧化氮的半衰期较短，存在严重低血压、脑动脉盗血综合征、脑水肿等不良反应，其应用受到限制。

2.9 其他治疗 Yan等［17］在小鼠的SAH模型中证实，2-Methoxyestradiol能够减少出血48 h以后的脑血管痉挛。Kodama等［18］通过对217例患者的临床观察，也认为脑池内灌注尿激酶和维生素C对症状性脑血管痉挛有预防作用。但出现了脑膜炎、颅内血肿等并发症，幸运的是康复后均没有遗留神经功能障碍。Aladag等［19］的试验证实，作为无毒性氧自由基的清除剂咖啡酸苯乙酯，通过提高脑组织一氧化氮水平，从而减弱蛛网膜下腔出血SAH脑血管痉挛的发生。Lin等［20］认为，抗E选择素抗体对SAH脑血管痉挛的预防是有效的，同时提示E选择素在脑血管痉挛的发病机制中可能起作用。另外，基因治疗也正在探索中［21］。

3 小结

SAH脑血管痉挛作为一种高发病率、高致残率性的疾病，治疗方法多种多样，及时的外科手术清除血肿可减轻SAH的发生;钙离子阻滞剂，如尼莫地平是用于SAH治疗最多的药物;罂粟碱有直接扩血管作用，较早用于临床SAH的治疗;内皮素受体拮抗剂也受到人们的重视;蝶腭神经节刺激、雌激素受体拮抗剂都对脑血管痉挛有不同程度的作用。随着科技的发展，基于对其发病机制研究的不断深入，有理由相信其治疗水平必定会有所提高。

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