骨质疏松与动脉硬化的研究现状

姚 麒(综述)，张秀珍(审校)

(同济大学附属同济医院内分泌科，上海200065)

动脉硬化和骨质疏松是发病率极高的老年性疾病，具有较高的致残率和致死率，目前已成为世界性的公共卫生问题。近年来研究发现，这两种疾病不仅仅与年龄相关，而且流行病学、血管和细胞生物学、影像学及治疗学的发展证实血管钙化和骨质疏松具有共同的发病机制，研究两者病理机制的联系或许能对骨质疏松和动脉硬化的防治带来新的思路。

1 流行病学基础

近年来，流行病学研究发现骨质疏松与动脉硬化存在密切联系。Kiel等［1］进行的一项关于骨量丢失和动脉钙化进展的25年临床随访研究的结果显示，骨量丢失严重的老年妇女同时表现出严重的冠状动脉和腹主动脉钙沉积，提示两者之间存在相关性。一项有2733 名妇女参加的研究［2］(年龄在55～74岁，随访 6年以上)，颈动脉彩超提示有颈动脉斑块患者，骨质疏松的发病率显著增加，剔除年龄因素其相对危险度仍达1.7(95%可信区间为1.0～2.7)。Shaffer等［3］发现，排除已知的年龄、体质量指数、吸烟、激素等原因，在美国墨西哥裔60岁以上的男性和女性中均发现骨密度与颈动脉内膜中层厚度呈负相关。在国内，张爱森等［4］发现，老年男性人群中骨质疏松患者颈动脉粥样硬化病变(内中膜增厚、粥样斑块)的发生率明显高于非骨质疏松组;同时动脉粥样硬化人群中骨密度下降，并且随着动脉粥样硬化的程度加重而更加明显。

2 血管硬化与骨质疏松的共同发病机制

2.1 护骨素/破骨细胞分化因子/破骨细胞分化因子受体 护骨素是肿瘤坏死因子受体超家族成员，是一种分泌型糖蛋白。护骨素由成骨细胞前体和间质细胞产生，它竞争性抑制破骨细胞分化因子受体与破骨细胞分化因子受体配体结合，从而抑制成骨细胞诱导的成骨细胞前体分化、存活与融合、抑制成熟破骨细胞活化，诱导破骨细胞的凋亡［5］。动物实验发现，护骨素基因剔除的小鼠同时表现出骨量的严重丢失和严重的动脉钙化［6，7］，再转录入护骨素基因后则可以减少骨量的丢失和动脉钙化病变的发生［8］。近年来对动脉硬化和骨质疏松相互关系的认识突破到了分子水平。Ovchinnikova等［9］在对高胆固醇小鼠进行护骨素干预时发现，虽然不能缩小动脉粥样斑块的大小，但它能增加斑块的稳定性。目前认为护骨素通过阻断炎性细胞因子和成骨分化的正反馈，从而起到动脉抗钙化作用。但是，过高的护骨素表达似乎反而促进了动脉粥样硬化的形成，对于护骨素的双重作用，有待于进一步研究。

2.2 氧化脂质 在动脉粥样硬化发病机制中氧化脂质的作用不言而喻。Parhami等［10］研究发现，氧化脂质抑制骨骼中的前成骨细胞分化，却诱导血管中的成骨样细胞分化，并促进钙化的形成，从而导致粥样硬化与骨质疏松的同时发生，并提出高脂血症是动脉粥样硬化和骨质疏松的共同危险因素。目前认为，脂蛋白沉积于动脉壁内以及骨血管内皮下层的基质中造成脂质过氧化，加速了动脉血管壁的炎性反应，启动了动脉粥样硬化斑块的形成，并抑制了骨细胞的分化与骨矿化［11］。Jono等［12］提出机体对异物、炎症的反应，在软组织是矿化，而骨组织的反应却是去矿化;如动脉及骨骼中的氧化脂质起到类似异物的作用，那么就可能同时引起血管钙化和骨质疏松。

2.3 1，25-(OH)2D3、甲状旁腺素、甲状旁腺相关肽骨质疏松的妇女常合并有血管硬化，且骨矿物质含量与血管硬化呈负相关，提示钙代谢可能与血管硬化和骨质疏松形成有关。研究发现［13］甲状旁腺素(parathyroid hormone，PTH)和甲状旁腺相关肽(parathyroid hormone-related peptide，PTHrP)通过抑制碱性磷酸酶活性，减少了血管平滑肌细胞(vascular smooth muscle cells，VSMCs)钙化，且 VSMCs可分泌 PTHrP抑制内源性血管钙化，提示VSMCs具有自分泌和(或)旁分泌能力调节钙代谢。Jono等［14］发现，1，25-(OH)2D3使VSMCs分泌的PTHrP减少并抑制后者的基因表达，呈剂量依赖性地增强VSMCs钙化和碱性磷酸酶活性，诱导血管硬化形成。另外，外源性PTHrP能拮抗1，25-(OH)2D3对VSMCs的促钙化作用。因此，1，25-(OH)2D3通过 VSMCs的钙调节系统作用于血管，并促进动脉硬化的形成。

2.4 基质Gla蛋白 基质Gla蛋白(matrix Gla protein，MGP)在血管内膜由巨噬细胞和内皮细胞合成，在血管中层由VSMCs合成，在细胞内可由维生素K协助谷氨酸残基羧基化为有活性的γ羧基谷氨酸基质蛋白，与羟基磷灰石具有高度亲和力，可抑制钙沉积及羟基磷灰石晶体形成。Schurgers等［15］研究发现，MGP主要在正常血管组织和钙化基质中表达，动脉内膜和中膜坏死与组织MGP浓度升高有关，这与动脉粥样硬化和糖尿病时血MGP浓度升高相一致，推测未羧基化的MGP是导致血管硬化的危险因子之一。MGP基因剔除小鼠主动脉及其分支钙化，羟基磷灰石沉积于动脉中膜的弹力纤维，侵入附近的胶原纤维，间质细胞呈软骨细胞形态，间质具有软骨基质特性，且MGP基因剔除小鼠出现增生性软骨区骨化，增生的软骨细胞肥大而排列不规则，生长板存在严重的软骨内骨化缺陷，导致了体型矮小和骨量减少，甚至骨质疏松［16］。MGP不完全羧基化可能诱导骨质疏松和血管硬化发生。

2.5 骨桥蛋白 骨桥蛋白是一种分泌型糖基化磷酸蛋白，可结合破骨细胞表面的整合素αvβ3受体，酸化微环境，溶解矿物质，抑制羟基磷灰石结晶的形成，并分泌水解酶和蛋白酶，降解胶原和骨基质蛋白，增强破骨细胞活性。动物实验［17］发现骨桥蛋白基因剔除小鼠破骨细胞活性降低、骨吸收减少。而MGP和骨桥蛋白基因双剔除的小鼠在4月龄时动脉钙化的程度比单纯MGP基因剔除小鼠更严重，动脉弹力层断裂、血管破裂并形成动脉瘤;60周龄骨桥蛋白和载脂蛋白E双基因剔除小鼠比60周龄载脂蛋白E基因剔除小鼠的主动脉钙化面积更广泛。推测骨桥蛋白抑制血管钙化的作用可能是通过其转录后磷酸化修饰来实现的。

3 临床药物治疗现状

目前临床研究发现，有些药物能同时对骨质疏松和动脉硬化起到治疗作用。

3.1 双磷酸盐 双磷酸盐与钙和羟基磷灰石有高度亲和力，在体内与骨矿表面结合，被破骨细胞吞噬后，能诱发破骨细胞凋亡，抑制破骨细胞的功能，减少破骨细胞介导的骨吸收，临床上被用于骨代谢性疾病，如绝经后骨质疏松的治疗、Paget病、代谢性骨病等。此外，Luckman等［18］研究发现，双磷酸盐可积聚于动脉壁诱导巨噬细胞凋亡，阻止其摄取低密度脂蛋白，形成泡沫细胞，并限制满载脂质的泡沫细胞的增殖，而后者在动脉粥样硬化中发挥作用。Fiore等［19］发现，依替磷酸钠治疗2型糖尿病合并骨量减少的患者1年后，患者颈动脉内膜中层厚度下降。骨质疏松患者接受双磷酸盐静脉治疗8周后血清低密度脂蛋白和载脂蛋白B明显降低、高密度脂蛋白升高;12个月治疗后，血清高密度脂蛋白较治疗前升高16%。提示双磷酸盐具有抗动脉硬化的作用。

3.2 他汀类药物 阿托伐他汀是目前公认的降低胆固醇首选的治疗药物。20世纪末，有学者利用小鼠和大鼠进行了一系列的动物实验。结果表明，他汀类药物具有促进小鼠骨形态形成蛋白2基因表达的作用，提示他汀类药物有抗骨质疏松的作用。Bauer等［20］在 4 项大型前瞻性研究 (SOF，FIT，HERS，Rotterdam Study)中，分析了他汀类药物使用与骨折发生率的关系，结果发现，在校正有关因素后，这4项研究中的他汀类药物使用者髋部骨折发生率均显著降低，且两者之间存在量效关系。分析机制如下［21］:①增加成骨细胞骨形态发生蛋白2基因启动子数量和活性，促进骨形态发生蛋白2表达，增强碱性磷酸酶和骨钙素活性;②促进骨髓间充质干细胞向成骨细胞分化，抑制其向脂肪细胞分化;③降低白细胞介素6分泌水平，抑制骨吸收;④激活丝裂原活化蛋白激酶途径，诱导成骨细胞热休克蛋白27表达，从而促进成骨细胞形成;⑤抑制蛋白质异戊二烯化和磷脂酰肌醇3激酶，上调成骨细胞血管内皮生长因子表达，诱导成骨细胞分化;⑥上调钙周期蛋白表达，提高成骨细胞增殖和碱性磷酸酶合成;⑦可能通过抑制血管炎症作用，间接促进骨形成。

他汀类药物与抗骨质疏松药相比，可以稳定骨量，促进骨再生，但是他汀类药物通过肝脏代谢，到达血液循环的药物浓度不到5%，在骨骼中的分布浓度更低，何种程度的药物浓度才能起到骨折疏松的治疗作用，有待更进一步的研究。

3.3 护骨素 护骨素随年龄增长及雌激素的缺乏而逐渐减少。动物实验发现，护骨素可阻止华法林、VD介导的血管钙化。有学者尝试通过补充护骨素来治疗骨量丢失和血管硬化。Hofbauer等［22］对52例绝经后妇女皮下注射护骨素溶解蛋白(3 mg/kg)，骨转换指标就有显著下降，护骨素可能成为预防骨质疏松和血管钙化的有效措施。虽然护骨素制剂对骨质疏松、心血管终点事件的效果及药物安全性还有待于今后的试验，但护骨素治疗不失为一种是可行的手段。

4 小结

动脉粥样硬化和骨质疏松是老年人，尤其是老年患有心血管疾病者的常见病，其发病率和病死率均较高。由于两者的发病均与老化、糖尿病、吸烟、缺乏运动和升高的胆固醇有关，且两者发病的共同机制尚未阐明，尤其是动脉硬化伴骨质疏松者的临床预防和治疗效果尚不理想，有必要关注对动脉硬化和骨质疏松发病的共同机制的基础研究，并开展大规模的临床试验，将有助于提高老年病的综合防治水平。

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