孕产期肺栓塞的高危因素

刘伟

(沈阳医学院奉天医院妇产科，辽宁 沈阳 110024)

肺栓塞 (pulmonary embolism，PE)是指内源性或外源性栓子堵塞肺动脉或其所属分支而引起肺循环障碍的临床和病理生理综合征，包括肺血栓栓塞、脂肪栓塞、羊水栓塞、空气栓塞等。PE是孕产妇死亡的重要原因之一。近年来孕产期 (妊娠期、分娩期、产褥期)PE的发病率逐年上升，有研究报道孕产期PE的发病率约0.01% ～0.04%［1］，43% ～60%孕产期PET(肺血栓栓塞)发生在产后［2］。

笔者亲历一例妊娠早期 (12周)无诱因发生双肺动脉主干栓塞孕妇，由于及时明确诊断才得以抢救成功。若发现不及时或处理不当，约20%～30%的患者可立即死亡，幸存者仍有30%复发。因此孕产期PE越来越受到产科学者的高度重视，而对于孕产期血栓前状态 (妊娠期容易发生血栓栓塞的疾病状态又称易栓症)的识别及预防更加重要。现就PE的高危因素综述如下。

1 遗传性高危因素

某些女性具有血栓形成的遗传缺陷，凝血和抗凝两个系统的先天性缺陷可使静脉血栓形成增加10倍以上，是导致妇女血栓栓塞及不良妊娠结局发生的主要原因。其不良妊娠结局有反复流产、妊娠中晚期胎儿死亡、死产、早产、胎儿生长受限 (fetal growth restriction，FGR)、严重的先兆子痫、胎盘早剥、胎盘梗死等。遗传性易栓症 (inherited thrombophilia)是常染色体显性遗传病，是因遗传性抗凝血因子或纤溶活性缺陷而易发生血栓的一类疾病。导致妊娠期易栓症的遗传性因素主要有以下几种。

1.1因子V Leiden(FvL)突变 是最常见的类型，可分为纯合型及杂合型，杂合子形成血栓的危险性较正常人增加5～10倍，而纯合子增加80倍，本突变由荷兰Leiden大学的研究人员首次发现，故命名为FvL突变。使得凝血酶生成增多，导致体内高凝状态，胎盘床血流紊乱，胎盘微血管血栓形成，主要与FGR及重度先兆子痫有关。

1.2 凝血酶原 (prothrombin，PT)G20210A突变发生率仅次于FvL突变。PT基因3'末端非翻译区20210位点核苷酸发生C－A突变，此区可能在基因表达中起调控作用，它可能增强了PT基因的转录或翻译效率，或是使转录的mRNA稳定性增强，导致PT浓度与活性增高。PT在促凝血酶复合物的催化下变为具有活性的凝血酶，后者是凝血过程中的促凝、抗凝及纤溶系统平衡的关键角色，它将纤维蛋白原变为纤维蛋白单体，交联成网，形成血栓;又与血管内皮细胞的血栓调节蛋白 (thrombomodulin，TM)结合，激活蛋白质 C抗凝系统。因此，具有PT G20210A突变的个体，血清中PT浓度与活性异常升高，使更多纤维蛋白单体聚集，打破了凝血各系统平衡，从而易于形成静脉血栓。该突变的发生率在正常妊娠期妇女中为1%～3%，在不良妊娠结局的妇女中为10%左右，与原因不明复发性流产、妊娠期高血压疾病、胎盘早剥和FGR的发生密切相关。PT G20210A突变在中国人中非常少见，并非PE的独立危险因素［3］。

1.3 遗传性抗凝血酶 (antithrombin，AT)缺乏症AT是凝血酶的主要抑制物，它与肝素结合后引起构型改变，以其暴露的精氨酸与因子Ⅻa、XIa、Xa、IXa、Ⅶa、Ⅱa的丝氨酸残基结合使之失活。AT缺乏分两型：Ⅰ型为AT含量及活性降低;Ⅱ型为AT含量正常，但功能降低。两种类型都导致抗凝血酶活性不同程度的降低。在Ⅰ型及Ⅱ型的凝血酶结合位点异常患者中，发生血栓的几率要高于Ⅱ型中的肝素结合位点异常，后者可增加其他易栓症缺陷 (如FvL突变)的危险性。正常人群中AT缺乏的发生率是0.02%，静脉血栓患者中的发生率是0.5%～1.0%，妊娠期高血压疾病患者的血浆AT水平呈继发性降低。AT缺乏与妊娠期及产褥期的血栓形成倾向相关，AT缺乏的妇女中高达70%在此期间有血栓形成，且流产及死胎的风险均明显升高［4］。

1.4 遗传性蛋白C(PC)、蛋白S(PS)缺乏症PC和PS均是由肝脏合成的维生素K依赖性糖蛋白，其突变可导致蛋白合成提前终止或影响蛋白空间折叠而降低其稳定性。PC是无活性的酶原，当被内皮细胞表面的凝血酶和血栓调节蛋白复合体激活后成为活化蛋白C(APC)，使PC的活化增加20 000倍。PC是抗凝系统的关键成分，其基因缺损而影响PC系统的功能，为静脉血栓栓塞症常见的危险因素［5］。PS是APC发挥抗凝作用的重要辅助因子，PS存在时，APC通过选择性地降解Va和Ⅷa，使二者失活，发挥抗凝作用;与磷脂间的亲和力增加，形成APC－PS复合物，减少FVa和FⅧa与血小板膜的结合，从而抑制凝血过程;还可刺激内皮细胞释放组织纤溶酶原激活物(tissue plasminogen activator，tPA)等纤溶酶原激活物，增强纤溶活性，还可通过促进纤溶抑制物的失活而激活纤溶系统。PC或PS缺乏者在妊娠期及产褥期血栓的发生率是10% ～19%［6］，在正常妊娠和妊娠并发症中PC或PS缺乏的发生率分别为1%和7%［7］，可导致反复自然流产。

1.5 异常纤维蛋白原 (fibrinogen，Fg)血症 Fg是一种糖基化蛋白，由3条多肽链组成，许多学者认为，Fg基因多态性可引起血浆Fg水平增高，是易栓性疾病的独立危险因素［8］。正常妊娠时高凝状态是生理性的，在妊娠3个月左右，孕妇的凝血系统和纤溶系统发生变化，血浆Fg含量逐渐升高，部分凝血因子增加，血小板数量减少。凝血系统和纤溶系统的这些变化随孕周的增加而加剧，此是机体的一种保护性生理变化，对加强胎盘附着部位剥离面的局部止血有重要意义;但又使母体血液处于血栓形成状态，并与某些病理产科疾患有一定联系。Fg升高导致病理性妊娠的机制可能为：(1)Fg通过转变为纤维蛋白，结合低密度脂蛋白，刺激血管平滑肌细胞增生，直接促进动脉粥样硬化的形成;血浆Fg浓度升高可增强血小板的黏附和聚集，导致血栓形成;胎盘部位的血管病变和血栓形成又可导致妊娠丢失，如：复发性流产、早产、死胎等; (2)Fg的异常分布。由于胎盘绒毛间隙纤维蛋白的沉积，蜕膜血管纤维素样坏死，使胎盘灌注量下降，从而导致不良妊娠的发生;(3)高浓度Fg在短时间内可以刺激内皮细胞和 (或)血管壁其他细胞大量合成、分泌纤溶酶原活化抑制物－1(plasminogen activator inhibitor－1，PAI－1)，导致纤溶活性下降，血栓形成，管腔闭塞［9］。

1.6 PAI－1增多 PAI－1是tPA的抑制物，是血循环中抑制纤溶活性的主要物质，属于丝氨酸蛋白酶抑制剂超家族。PAI－1存在于血浆中和血小板上，主要是由血管内皮细胞合成。妊娠以后，胎盘与子宫肌层也是生成PAI－1的重要部位。PAI－1基因定位于染色体7q21.2－22，全长12.2 kb，包括9个外显子和8个内含子，是由379个氨基酸组成、相对分子质量为52 ku的糖蛋白。PAI－1基因启动子区第675位核苷酸上1个G(鸟嘌呤)的插入/缺失 (4 G/5 G)多态性与血浆 PAI－1水平有关，4 G/4 G、4 G/5 G、5 G/5 G基因型个体中血浆PAI－1水平递减，4 G/4 G纯合子的血浆中PAI－1 水平比 5 G/5 G 高 25%［10］。

已证实PAI－1基因突变与多种血栓栓塞性疾病的发生密切相关，PAI－1水平增高造成凝血功能增强，纤溶活性降低，在妊娠早中期合体滋养细胞侵入子宫螺旋动脉，重塑血管，大量的纤维蛋白或类纤维蛋白沉积于螺旋小动脉壁内，而滋养细胞溶解纤维蛋白的能力降低，可引起胎盘微血栓形成、子宫胎盘血流量减少而引起胎盘功能不良，导致复发性流产、妊娠期高血压疾病、FGR、胎盘早剥、早产和死胎等。

1.7 亚甲基四氢叶酸还原酶 (5，10－methylene tetra hydrofolatere ductase，MTHFR)C677T突变和高同型半胱氨酸血症 高同型半胱氨酸是由同型半胱氨酸 (Hcy)代谢所需酶基因变异或营养不良导致的代谢所需维生素辅因子B6、B12、叶酸缺乏所致。Hcy是蛋氨酸代谢的中间产物，蛋氨酸代谢是通过甲基在各物质之间的转移完成的，MTHFR是该过程中的一种酶，重要的辅因子有维生素B12和叶酸，其定位于染色体1p36.3，cDNA全长2.2 kb。MTHFR催化区域的第677位核苷酸可发生C－T突变，编码的丙氨酸被缬氨酸取代，导致其活性和耐热性下降。MTHFR的缺乏、功能异常或维生素B12和叶酸的摄入不足可引起高同型半胱氨酸血症，在孕早期对绒毛血管的形成有明显的抑制作用，绒毛血管数目明显减少，从而减少胚胎供血量，最终导致胚胎死亡;高同型半胱氨酸血症与神经管缺陷的发生有关，其机制可能是DNA和蛋白质甲基化异常、胎盘梗死和对早期胚胎神经系统的毒性作用;此外，尚可通过刺激氧自由基的产生和释放，造成血管内皮损伤和功能异常、刺激血管平滑肌细胞增生、破坏机体凝血和纤溶系统，影响脂质代谢，使机体处于高凝状态，从而与胎盘梗死、胎盘早剥、FGR和妊娠期高血压疾病的发生有关。

2 自身免疫性疾病－抗磷脂综合征

抗磷脂综合征 (antiphospholipidantibody syndrome，APS)是抗心磷脂抗体 (anticardiolipin，ACA)、狼疮抗凝因子 (lupus anticoagulant，LA)等抗磷脂抗体阳性;以各种血栓症状、复发性流产、血小板减少等为临床症状自身免疫性疾病。在APS患者中，有3/4有遗传性凝血调节蛋白缺陷，如 PC、PS、PA－1、脂蛋白 (a)、FvL、PT G20210A的缺陷和遗传性高半胱氨酸血症。

3 获得性高危因素

3.1 妊娠期血流动力学的改变 妊娠期妇女血容量生理性增加，静脉血管扩张，血流速度下降，在妊娠中晚期尤其是孕末期变化明显。同时孕酮的增加，使静脉平滑肌松弛，血流缓慢，下肢静脉发生瘀血，增加了深静脉血栓形成的可能性。有报道妊娠期妇女发生下肢深静脉血栓发病率较非孕期高 6 倍［11］。

3.2 妊娠期高凝状态 妊娠期一方面凝血因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅷ、X及纤维蛋白原、激肽释放酶原均明显升高，其中Fg、因子Ⅷ、因子Ⅶ增加最为明显。另一方面妊娠期某些抗凝血成分如抗凝血酶Ⅲ和PS、PC水平降低，同时随着孕周的增加，血小板激活增加及胎盘产生的纤溶酶原激活剂抑制物增加，导致妊娠晚期孕妇处于一种生理性、获得性易栓状态，这在生理情况下有利于孕妇产后快速、有效地止血，但同时也导致了易栓症发病率的升高。

3.3 妊娠期静脉回流障碍 增大的子宫压迫髂静脉及下腔静脉，静脉回流发生障碍，血流瘀滞［12］，引起血管内皮细胞受损，血管壁发生改变，易导致血栓形成。由于左下肢静脉回流至下腔静脉的途经迂回而延长，且左髂总静脉受右髂总动脉受压的因素影响，左下肢血栓形成较右侧多见。

3.4 孕妇年龄 年龄＜35岁的妇女妊娠期间急性深静脉血栓的发生率为0.6‰，年龄＞35岁者为1.2‰，是同龄非妊娠妇女的10倍［13］。

3.5 其他 剖宫产手术创伤及产伤，子宫肌层、胎盘蜕膜含有丰富的凝血活酶大量释放，使血凝倾向增强，血栓发生的危险性进一步升高［14］;肥胖、长期卧床、吸烟、多产、产后出血，使用止血药及输血、妊娠高血压性疾病及慢性高血压、围产期心肌病、心功能不全、过度增大的子宫(羊水过多、合并子宫肌瘤、多胎妊娠)、下肢静脉曲张等均为危险因素。

4 妊娠期特有的羊水栓塞

羊水栓塞综合征 (amniotic fluicl embolism sydrome，AFES)是指在分娩过程中羊水进入母体循环引起的PE、休克、DIC、肾功能衰竭或骤然死亡等一系列严重病症的综合征。羊水中的有形成分如胎儿的角化上皮细胞、毳毛、胎脂、胎粪和黏液进入母体循环后，致母体过敏性休克和肺动脉栓塞，羊水中含有的促凝物质 (具有凝血活酶的作用)进入母体后引起DIC。Masson［15］报道，羊水栓塞引起孕产妇死亡数占孕产妇死亡总数的10% ～20%。杨伟文等［16］报道，羊水栓塞致死者已上升为死因顺位的首位。另据辽宁省围生技术评审组报道，孕产妇因羊水栓塞致死者从2000年起已连续3年居死因首位。羊水进入母体循环的机制可能与下列因素有关：胎膜破裂口 (自然破膜、人工破膜、胎膜早破)、强直性子宫收缩、宫颈裂伤、胎盘早剥、前置胎盘、胎盘边缘血窦破裂等引起子宫体或子宫颈有病理性开放的血管利于羊水进入母体，过期妊娠等［17］。

5 结语

妊娠期、分娩期、产褥期都可以发生PE，虽然发病率低，但致死性高。其中以肺血栓栓塞症及妊娠期特有的羊水栓塞为主，而脂肪栓塞及空气栓塞在孕产期少见。孕产期上述的各种高危因素可能一个、或二个以上并存。而遗传性高危因素可能是肺血栓栓塞症的发病基础却以获得性高危因素为诱因。对存在PE各种高危因素的孕产妇，均需严密监测，早期预防，一旦发现可疑者，应早期诊断和治疗，以减少孕产妇死亡。

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