急性肺血栓栓塞症诊疗现状与新观念

夏书月

(沈阳医学院奉天医院呼吸内科，辽宁 沈阳 110024)

肺血栓栓塞症 (pulmonary thromboembolism，PTE)是来自静脉系统或右心的血栓脱落堵塞肺动脉或其分支，引起肺循环和呼吸功能障碍的一种临床和病理生理综合症。引起PTE的血栓主要来源于深静脉血栓形成 (deep venous thrombosis，DVT)，PTE经常是 DVT的并发症，两者统称为静脉血栓栓塞症 (venous thromboembolism，VTE)。PTE和DVT是一种疾病在不同发病部位、不同发病阶段的两种不同的表现形式。

急性PTE的临床表现从休克或持续性低血压到轻度呼吸困难。肺栓塞甚至有可能是无症状的，并且是在为了其他目的而实施的影像学操作中被诊断出来。经典的临床表现常为呼吸困难、胸痛、咯血三联征，这种表现也不足30%。急性PTE的病死率范围从60%到＜1%，取决于临床表现。抗凝是VTE治疗的基础。入住ICU的患者常采用溶栓或导管或外科栓子清除术治疗，这取决于转归危险，但早期出院或甚至在家治疗也可以考虑。

1 多科住院患者VTE的患病率

任何导致血流淤滞、血管内皮损伤或血液高凝状态的疾病或情况，均可诱发静脉血栓形成。流行病学调查表明，几乎所有住院患者至少存在一项发生VTE的高危因素，40%的住院患者存在三项及以上VTE危险因素。美国的研究资料显示，如果未采取血栓预防措施，在急性内科疾病及普通外科手术患者中住院期间VTE的患病率可达10%～40%;而各种大型整形手术 (如全髋关节或膝关节置换)患者VTE发生率可达40%～60%［1，2］。我国的流行病学资料显示，在 ICU 患者、脑卒中患者及心血管疾病患者中，VTE患者患病率分别为27.0%、21.7%和4.0%;在有VTE病史、静脉曲张、中心静脉置管和永久起搏器置入患者 VTE的患病率高达34.8%、20.5%、18.9%和17.6%;在妇产科中，妊娠妇女较非妊娠妇女VTE的发生率高约5倍，其发生率为0.5‰～7.0‰，成为妊娠期及产褥期妇女死亡的主要原因［3］。病理资料显示，综合医院死于PTE的患者25%有近期手术史，其他均为内科疾病而制动的患者。因此，VTE并非少见病，提高诊断、治疗及预防意识对各科医生是至关重要的。

2 诊断

欧美及世界各国都相应制订《血栓栓塞症的诊断和治疗指南》。我国于2001年制订第一部《血栓栓塞症的诊断和治疗指南 (草案)》［4］，其诊断方案：(1)疑诊PTE：1)对存在危险因素，特别是并存多项危险因素的病例，需有较强的诊断意识。2)临床症状、体征，特别是在高危病例出现不明原因的呼吸困难、胸痛、晕厥和休克，或伴有单侧或双侧不对称性下肢肿胀、疼痛等对诊断具有重要的提示意义。3)结合心电图、X线胸片、动脉血气分析等基本检查，可以初步疑诊PTE或排除其它疾病。4)宜尽快常规行D－二聚体检测 (ELISA法)，据以作出可能的排除诊断。5)超声检查可以迅速得到结果并可在床旁进行，虽一般不能作为确诊方法，但对于提示PTE诊断和排除其它疾病具有重要价值，宜列为疑诊PTE时的一项优先检查项目。若同时发现下肢DVT的证据则更增加了诊断的可能性。(2)对疑诊病例合理安排进一步检查以明确PTE诊断：1)有条件的单位宜安排核素肺通气－灌注扫描检查或在不能进行通气显像时进行单纯灌注扫描，其结果具有较为重要的诊断或排除诊断意义。若结果呈高度可能，对PTE诊断的特异性为96%，除非临床可能性极低，基本具有确定诊断价值;结果正常或接近正常时可基本除外PTE;如结果为非诊断性异常，则需要做进一步检查，包括选做肺动脉造影。2)螺旋CT/电子束CT或MRI有助于发现PTE的直接证据，已成为临床上经常应用的重要检查手段。3)肺动脉造影目前仍为PTE诊断的“金标准”与参比方法，但已少用。(3)寻找PTE的成因和危险因素：1)对某一病例只要疑诊PTE，即应同时运用超声检查、核素或X线静脉造影、MRI等手段积极明确是否并存DVT。若并存，需对两者的发病联系作出评价。2)无论患者单独或同时存在PTE与DVT，应针对该例情况进行临床评估并安排相关检查以尽可能地发现其危险因素，并据以采取相应的预防或治疗措施。

新英格兰医学杂志报道急性PTE诊疗的最新观念［5］，一旦疑似就进入PTE的诊断性检查程序(图1)。

图1 PTE的诊断性检查程序

急性PTE临床诊断依据的是临床判断决策规则 (韦尔斯评分以及经修订的日内瓦评分)。如果患者处于休克状态，或者收缩压＜90 mmHg或血压降幅＞40 mmHg，并持续＞15 min(在没有新发心律失常，血容量不足和脓毒症的情况下)，则应考虑是血液动力学不稳定。在不能进行多排CT检查的病例中，或者在有肾功能衰竭或对造影剂过敏的患者中，通气－灌注扫描是备选方法。在临床概率高和D－二聚体水平升高，但多排CT检查阴性的患者中，考虑静脉超声检查。

在有右心室功能障碍时，选择溶栓治疗;当患者的病况已经稳定，临床处理仍有疑问，则应实施多排CT检查。在适合接受经皮栓子清除术的患者中，当发现右心室功能障碍后，可在操作前即刻进行常规肺血管造影检查，以确定PTE的诊断。一旦诊断，临床医师应迅速对患者进行危险分层，危险分层依据：临床特点、心肌功能障碍或损伤的标志物。同时在危险分层的基础上进行治疗。

3 治疗

急性PTE的治疗包括一般治疗、呼吸循环支持治疗、抗凝治疗、溶栓治疗、肺动脉血栓摘除术、经静脉导管碎解和抽吸血栓、腔静脉滤器［4，5］，见图 2。

图2 急性PTE患者的治疗

休克和持续性低血压有助于医师辨别出发生不良转归危险高的患者。心肌功能障碍或损伤的标志物对血液动力学稳定患者的危险分层有用。右心室功能障碍和损伤的标志物具有较高的阴性预测值。因此，没有右心室功能障碍以及肌钙蛋白水平正常，可确定符合早期出院或甚至门诊治疗条件的患者。

3.1 抗凝治疗 是VTE患者常见基本治疗方法，能够加速内源性纤维蛋白溶解，防止新鲜血栓的形成和VTE复发。主要抗凝药物包括未分组分肝素 (普通肝素)、低分子量肝素 (LMWH)、磺达肝素、华法林等。LMWH和磺达肝素比未分组分肝素更受人偏爱，因为它们容易使用。国内在“九五、十五”期间，开展了大规模多中心的前瞻性抗凝治疗RCT研究，对比了普通肝素和LMWH的抗凝疗效，得出了同样的结论。

大多数急性PTE(非大面积或血流动力学稳定)的人适合采用皮下LMWH，或磺达肝素，或静脉使用普通肝素进行初始抗凝治疗。依诺肝素(剂量为1mg/kg体重，每日2次)和亭扎肝素(175 U/kg，每天2次)是经常用于PTE治疗的LMWH。根据体重给药，不同低分子肝素的剂量不同，每日1～2次，皮下注射。对于大多数病例，按体重给药是有效的，不需监测促凝血酶原激酶激活时间 (APTT)和调整剂量，但对过度肥胖者或孕妇宜监测血浆抗－Xa因子活性并据以调整剂量。不同厂家制剂需参照其产品使用说明。磺达肝癸钠 (Xa因子抑制剂)每日给予1次，对体重＜50 kg(110 Ib)的患者剂量是5 mg，对体重为50～100 kg(220 Ib)的患者是7.5 mg，以及对体重＞100 kg的患者是10 mg。静脉普通肝素的给药方法是，第1次推注 (80 IU/kg或5000 IU)，然后连续输注 (通常以每小时18 IU/kg开始)，根据APTT调整剂量，目标是使活化的APTT达到正常值的1.5～2.5倍。

华法林 (维生素K拮抗剂)：可以在肝素/低分子肝素开始应用后的第1～3 d加用口服抗凝剂华法林，初始剂量为3.0～5.0 mg/d。由于华法林需要数天才能发挥全部作用，因此与肝素/低分子肝素需至少重叠应用4～5 d，当连续2 d测定的国际标准化比率 (INR)达到2.5(2.0～3.0)时，或凝血酶原时间 (PT)延长至1.5～2.5倍时，即可停止使用肝素/低分子肝素，单独口服华法林治疗。应根据INR或PT调节华法林的剂量。一般口服华法林的疗程至少为3～6个月。长期抗凝治疗的持续时间应基于停用维生素K拮抗剂治疗后的复发危险，治疗期间的出血危险，以及患者的偏好。对于PTE继发于暂时性 (可逆)危险因素的患者，应给予维生素K拮抗剂治疗3个月。对于有无激发因素PTE的患者，适合进行无限期的抗凝治疗，以及定期复评危险—获益比。建议在急性事件后的最初3～6个月期间进行常规强度的华法林治疗 (INR目标值为2.0～3.0)。在最初疗程的常规强度华法林治疗后，低强度华法林治疗(INR目标值为1.5～1.9)有可能是一种选择。在癌症患者和妊娠妇女的长期治疗中，应优先选择低分子量肝素而不是华法林。

3.2 溶栓治疗 溶栓治疗是通过内源性或外源性纤溶酶激活剂，直接或间接将血浆纤溶酶原转化为纤溶酶，迅速降解纤维蛋白溶解血栓的方法。溶栓的药物被批准使用的有链激酶、尿激酶和重组组织型纤溶酶激活剂 (r－tPA)用于治疗PTE。目前认为，对于急性大面积或者是血流动力学不稳定的PTE，一线的标准治疗方法为溶栓治疗(药物性或机械性溶栓)，这种治疗方法的支持依据是这类患者中的死亡率高，以及用溶栓治疗时血栓栓塞性阻塞的消退快于用抗凝疗法。除非存在禁忌证。静脉内溶栓的严重出血比用抗凝疗法更常见。溶栓疗法的主要禁忌证包括颅内疾病，未得到控制的高血压，以及近期大手术或创伤(过去的3周内)。

目前在急性肺栓塞患者中，人们对短时间输注 (＜2h)的推荐强度大于长时间输注，因为前者可实现更迅速的溶栓，并且很可能与出血较少相关。由程显声教授主持的国内尿激酶溶栓多中心研究设计了尿激酶2万U/kg体重静脉点滴2h的溶栓方案，并经临床验证取得满意的临床疗效。此种溶栓方案明显降低了溶栓治疗的费用，降低了出血的发生率在“十五”期间，国内进行了大规模多中心的随机对照临床研究，评价了尿激酶2 h、12 h方案，r－tPA 50 mg和100 mg溶栓的效果，研究发现，r－tPA 50 mg已经有良好的临床疗效，再增加到100 mg其疗效并不增加，反而增加了出血的发生率。

3.3 其他 经皮机械性栓子切除术 (血栓碎裂后吸出)和外科栓子清除术应被局限于以下患者：有溶栓治疗绝对禁忌证的高危患者;溶栓治疗还未能改善其血液动力学状态者。在不能即刻进行心肺转流术的情况下，经皮机械性血栓切除术是外科栓子清除术的一种备选方法。

4 预防

存在发生VTE危险因素的病例，采用的主要方法：(1)机械性预防：加压弹力袜、间歇序贯充气泵和下腔静脉滤器;(2)药物性预防：小剂量普通肝素、低分子肝素、磺达肝癸钠和华法林。

重点高危人群，包括普通外科、妇产科、泌尿外科、骨科、神经外科、内科等的患者，如人工股骨头置换术、人工膝关节置换术、髋部骨折、急性脊髓损伤、急性冠脉综合征、缺血性中风、恶性肿瘤、炎性肠病、慢性肾脏疾病、下肢静脉曲张、肥胖 (体质指数＞30 kg/m2)、严重肺部疾病 (慢性阻塞性肺疾病、肺间质疾病、原发性肺动脉高压等)的患者，根据病情轻重、年龄，是否复合其它危险因素等来评估发生VTE的危险性，建议用相应学科制订的VTE预防指南进行预防治疗。

［1］Wolfe TR，Allen TL.Syncope as an emergency department presentation of pulmonary embolism ［J］.J Emerg Med，1998，16：27－31.

［2］Geerts Wh，Pineo GF，Heit JA，et al.Prevention of venous thrombolism：the Seventh ACCP Conference on antithrombotic and thrombolytic therapy ［J］.Chest，2004，126(3Suppl)：338S－400S.

［3］Valentine KA.Treatment and prevention of venous thromboembolic disease in pregnancy［J］.Curr Opin Pulm Med，1999，5：238－243.)

［4］中华医学会呼吸分会.肺血栓栓塞症的诊断与治疗指南 (草案)［J］.中华结核和呼吸杂志，2001，24：259－264.

［5］Agnelli G，Becattini C.Acute pulmonary embolism ［J］.N Engl J Med，2010，363(3)：266－274.