男性假两性畸形的临床特点:附病例报道

徐 平，李 路，方烈奎，韩 兵，乔 洁，游 甦，杨江根

男性假两性畸形的病因多种多样，先天性肾上腺皮质增生症 (CAH)就是其病因之一，而17α－羟化酶缺陷症 (17α－OHD)又是CAH中罕见的类型，仅占CAH的1%左右［1］。其发病机制为编码17α－羟化酶/17，20裂解酶 (P450c17)的CYP17基因发生突变，使肾上腺糖皮质激素及性激素合成受阻，促肾上腺皮质激素 (ACTH)反馈性分泌增加。临床表现为高血压、低血钾，男性出现假两性畸形。其中隐睾患者需外科手术治疗，但基础治疗需长期使用糖皮质激素。本研究通过分析1例17α－OHD男性患者的临床资料，以期提高临床医生对本病的认识。

1 病例简介

患者，社会性别女、生理性别男，24岁。主因“高血压6年、低血钾2年”于2008－08－02就诊于我院。患者于6年前发现血压升高，2年前发现低血钾，一直按高血压治疗无效。青春期无乳房发育、无月经来潮，心理性别为女性。未婚未育，否认性生活史。父母为近亲婚配 (姨表兄妹)，否认家族遗传病史及类似疾病史，有1姐，已婚已育。体格检查:血压150/110 mm Hg(1 mm Hg=0.133 kPa)，身高157 cm，体质量44 kg，体质指数 (BMI)17.85 kg/m2。皮肤色白、较细嫩，无喉结，双侧乳房发育TannerⅡ期，心、肺、腹部检查无异常，四肢无畸形，肌力、肌张力正常，病理征阴性;外生殖器检查:呈女性幼稚型，尿道口正常，可见阴道口，无阴蒂，小阴唇发育不良 (见图1);基因检查示:G带染色体核型(46，XY+)，Y染色体偏大，睾丸决定因子 (+);腹部、盆腔B超检查未见子宫及双侧附件，可见盲端阴道回声，长约2.3 cm，双侧腹股沟区见未下降睾丸;CT增强扫描显示:双侧肾上腺外侧枝增粗;骨龄 (中国人手腕骨发育标准CHN法)13.9岁，第2～4腰椎、左股骨上端骨密度低于该年龄预期范围。

实验室检查:测定24 h尿游离皮质醇 (24 h U－Cort)、ACTH、睾酮 (T)、雌二醇 (E2)、孕酮 (PG)、卵泡刺激素(FSH)、黄体生成素 (LH)、醛固酮 (ALD)、肾素活性(PRA)。发现患者存在低血钾、高尿钾;24 h U－Cort、T、E2及PRA降低，ACTH、FSH、LH、PG及ALD升高 (见表1)。

分子生物学检测:抽取患者及其母亲、姐姐外周抗凝血5 ml，酚－氯仿－异戊醇法抽提白细胞基因组DNA。PCR扩增CYP17A1(GenBank:NM_000102)基因全部8个外显子，采用Primer express设计引物。检测到患者在CYP17第6号外显子329位密码子TAC同时发生两种突变:一是T突变为A;一是C缺失，产生移码突变，即329位密码子TAC变成AA，PCR直接测序和克隆测序均为纯合子突变;其母亲为杂合突变;其姐姐为正常基因型 (见图2)。

治疗:起始给予地塞米松0.75 mg/d，服药1周后血压、血钾、ACTH正常。转泌尿外科行腹腔镜下双侧隐睾切除术，病理证实为发育不良的睾丸组织。术后继续给予地塞米松治疗，并给予尼尔雌醇治疗，2 mg/次，1次/2周，以促进女性第二性征发育。

随访:患者已于内分泌科门诊随访2年，目前口服地塞米松0.125～0.375 mg/隔天交替，监测血压、血钾、ACTH均正常;尼尔雌醇治疗乳房发育不明显，后结合雌激素0.625 mg/d治疗，双侧乳房发育到TannerⅢ期。拟择期行阴道成形术，患者对治疗效果满意。

图1 患者呈女性外观且性幼稚Figure1 The female appearance and infantile genital of the patient

图2 CYP17A1基因第6号外显子克隆测序Figure2 Sub－clone sequencing for exon 6 of CYP17A1 gene

表1 患者的实验室检查结果Table1 Laboratory results

2 讨论

CAH是一种能引起男性假两性畸形的疾病，而17α－OHD又是CAH中一种罕见的类型。CAH是一组由编码皮质激素合成的关键酶基因突变导致肾上腺皮质甾体类激素合成障碍所致的疾病，其中最常见的是21－羟化酶缺乏症，约占90%，其次是11β－羟化酶缺乏症，约占5%，而17α－OHD则较少见，目前国内仅报道40余例。17α－OHD系由编码P450c17的CYP17基因突变引起，为常染色体隐性遗传疾病。P450c17有两种酶活性，即17α－羟化酶活性和17，20－裂链酶活性，在肾上腺和性腺中均参与甾体类激素的生物合成。此酶缺陷可致:(1)性激素合成减少，垂体FSH、LH分泌反馈性增加。在男性 (46，XY)，胚胎期因缺乏T，睾丸发育停留在早期阶段，且不能形成阴茎及阴囊，外生殖器呈女性化表现;在女性(46，XY)，表现为无第二性征发育、原发性闭经。同时，因体内缺乏雌、雄激素，骨骺闭合延迟，甚至出现骨质疏松［2］。(2)Cort合成减少，垂体ACTH分泌反馈性增加，促使肾上腺增生。因盐皮质激素合成无障碍，ACTH的明显升高产生大量去氧皮质酮 (DOC)，引起水钠潴留、高血压、低血钾。对于确诊为男性假两性畸形的患者，一般选择女性社会性别，切除发育不良的睾丸，给予女性激素替代治疗。而病因是17α－OHD的患者，除手术之外，主要的治疗为补充糖皮质激素，目的是抑制ACTH分泌及双侧肾上腺增生，进而抑制盐皮质激素分泌，最终纠正高血压及低血钾。切除发育不良的睾丸应在补充糖皮质激素、纠正高血压及低血钾后进行，以确保手术的安全。一般使用地塞米松，因其无保钠排钾作用，可更好地达到治疗目的。初始剂量为0.750～1.500 mg/d，维持剂量为0.125～0.375 mg/d，根据患者的体质量、血压、血钾进行剂量调节。同时，密切随访，避免出现糖皮质激素的副作用。国内曾有报道患者因未定期就诊而出现库欣综合征 (Cushing syndrome)伴继发性糖尿病、皮肤真菌感染的情况［3］。

经本例患者同意，选择女性社会性别。考虑患者为青春期后，补充雌激素以促进女性第二性征的发育，同时改善骨质疏松。在补充雌激素的同时，根据该患者性心理需求，建议择期行阴道成形术，提高生活质量，但无生育能力。国内有人统计了9例17α－OHD患者的临床资料，有2例以腹股沟肿物就诊，即部分患者因发现隐睾而首诊于外科［4］。外科单纯手术切除发育不良的睾丸并不能纠正高血压、低血钾。

提示:对存在男性假两性畸形同时伴有高血压、低血钾的患者，需考虑到17α－OHD的可能，应做肾上腺皮质相关激素 (如血ACTH、Cort、PRA、ALD等)的测定。治疗应采用内外科联合治疗，且应在内分泌科长期随诊，给予长期乃至终生的糖皮质激素治疗。

1 吴朝明，陈健，赵宇.17α－羟化酶/17.20裂解酶缺陷症一例［J］.中华内分泌代谢杂志，2005，21(5):485－486.

2 杨明辉，吴新宝，李庭，等.17α－羟化酶缺陷症临床及分子遗传学研究［J］.中华医学杂志，2006，86(41):2900－2904.

3 陶红，陆召麟，张波，等.17α－羟化酶/17.20裂解酶缺陷症的临床特点及长期随诊资料分析［J］.中华内科杂志，2005，44(6):442－445.

4 张耀，陆菊明，窦京涛，等.17α－羟化酶缺陷症的九例临床分析［J］.临床内科杂志，2008，25(6):377－379.